背景技术
维利西呱是首个治疗慢性心力衰竭恶化的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂，其通过直接刺激sGC，增加细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)的水平，从而松弛平滑肌和扩张血管；维利西呱可以通过增强L‑ARG‑NO‑sGC‑cGMP信号通路，改善心肌和血管功能，降低心血管死亡和心力衰竭风险；对于心力衰竭患者，维利西呱是一种值得推荐的、安全、有效、使用方便的药物。5‑氟‑1‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡唑酮基[3,4‑B]吡啶‑3‑甲腈是维利西呱中间体，本文将介绍一种该维利西呱中间体的制备方法。
制备方法
(1)制备5‑氟‑1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3 ,4‑b]吡啶‑3‑胺
向250mL带有机械搅拌的三颈瓶中依次加入15mmol 2‑氯‑5‑氟烟腈、0 .75mmol碘化亚铜、21mmol碳酸铯、1.5mmol 1,10‑菲罗啉(o‑phen)、50mL N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)和22.5mmol 2‑氟苄基肼，升温到80℃缩合环化反应5h(HPLC跟踪显示反应完全)，冷却至室温(25℃)，减压除去溶剂，加入100mL水，每次加入30mL二氯甲烷进行萃取，萃取3次(记为3×30mL)，合并有机相后用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，将所得液体组分减压回收有机溶剂，在45℃条件下干燥至恒重，得到5‑氟‑1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑胺(3.45g)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
(2)制备维利西呱中间体—5‑氟‑1‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡唑酮基[3 ,4‑B]吡啶‑3‑甲腈
向圆底烧瓶中加入所述5‑氟‑1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑胺10mmol、亚硝酸钠10.9mmol和水50mL，将烧瓶冷却到0℃，滴加6mL浓度为35wt％的浓盐酸，将所得混合物在0℃、搅拌条件下重氮化反应30min，用碳酸钾将pH值调节至7，转移至含新制备的25mmol氰化钾和11.9mmol氰化亚铜的混合水溶液50mL中，在70℃搅拌条件下桑德迈尔反应1h，冷却至室温，乙酸乙酯萃取3次(每次萃取乙酸乙酯用量30mL)，水洗2次(每次水洗用水30mL)，饱和食盐水洗1次(30mL)、无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，将所得液体组分进行减压回收有机溶剂，利用异丙醇溶剂对所得粗品重结晶，将所得晶体在45℃条件下干燥至恒重，得到维利西呱中间体5‑氟‑1‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡唑酮基[3,4‑B]吡啶‑3‑甲腈(类白色固体，2.2g，步骤(1)～(2)两步反应的总收率为72.4％，纯度为98.8％)。
参考文献
[1]上海裕兰生物科技有限公司. 一种维利西呱中间体的制备方法:CN202211397789.X[P]. 2023-06-09.