盐酸替罗酰胺是一类用于治疗急性痉挛性疼痛、肝胆绞痛、腹部绞痛、输尿管绞痛、腹部痉挛的药物。目前合成盐酸替罗酰胺的方法产物纯度较低，成本较高。本文介绍了一种其关键中间体N-苯甲酰基-DL-酪氨酰二正丙胺的合成，并以此应用于合成盐酸替罗酰胺。
制备方法
向5000mI的四口反应瓶中,依次加入纯化水2000ml、碳酸钠110g,搅拌均匀,在10℃下,加入酪氨酸100g、苯甲酰氯100g,在25℃下,搅拌30min,滴加甲醇600ml,搅拌1h、在5℃下,滴加浓盐酸700g,搅拌1h,离心,得到固体A,然后用纯化水洗涤固体A,然后在80°C下真空干燥10h,得到O,N-二苯甲酰-酪氨酸;
向3000ml的四口烧瓶中加入甲苯1500ml,再加入O,N-二苯甲酰-酪氨酸100g、二正丙胺60g,升温至回流分水,反应10h,加入由23g浓盐酸和300g纯化水配置而成的稀盐酸,搅拌30min,分层,去除水层;向有机层中再加入由90g氯化钠和300g纯化水配置而成的盐水，搅拌30min,分层,去除水层,将有机层在50°C下减压蒸馏,得到固体a,向固体a中加入800ml甲醛冷却至5℃,加入9g氢氧化钠,升温至19℃,搅拌1h至固体a溶解,滴加由60g浓盐酸和260g纯化水配置而成的稀盐酸,调节pH=2,在0℃下搅拌1h,离心,得到固体b,用由50ml纯化水和75ml甲醇配置而成的洗涤水洗涤固体b,将固体b在80℃下减压干燥8h,得到N-苯甲酰基-DL-酪氨酰二正丙胺。
应用
向2000ml的四口烧瓶中加入1000ml的纯化水,再依次加入40g氢氧化钠、6g复合催化剂，搅拌均匀,在20℃下,加入N-苯甲酰基-DL-酪氨酰二正丙胺100g和2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐50g,升温至40℃搅拌2.5h。降温至20℃,加入350ml乙酸乙酯，搅拌30min,分层,向水相中再次加入350ml乙酸乙酯，搅拌30min,分层,合并两次有机相。向有机相中加入160ml 1mol/L的盐酸,搅拌30min,分层,去除水相,干燥有机相;降温至0℃,通入盐酸气至pH=2,搅拌30min,离心,得到固体c,利用30ml乙酸乙酯对固体c进行洗涤,在85℃下真空干燥24h,得到产品盐酸替罗酰胺。
参考文献
[1]苏州诚和医药化学有限公司. 一种盐酸替罗酰胺的生产工艺:CN202210712317.2[P]. 2022-09-02.