依折麦布中间体——(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮

简述

(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮又名(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮，是一种化学式为C₂₀H₂₀FNO₄，分子量为357.38的化合物。常温常压下，(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮的性状为白色至类白色固体，是药物生产工业中常见的合成中间体。

合成方法

(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮的合成可以氟苯甲酸基丁酸与(S)-4-苯基-2噁唑烷酮为原料经缩合、还原合成。合成过程中，催化剂为4-二甲氨基吡啶；反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或两种溶液的混合物；还原剂为二异松蒎基氯甲硼烷[1]。

应用

依折麦布是首个由FDA批准上市具有选择性吸收抑制胆固醇作用的新型口服降血脂药物，它作为一线药物被广泛应用于临床治疗,不论是单用或是联合用药(如他汀类药物)，都是降低血脂的最佳选择。该药安全性高，稳定性强，效果明显，在治疗高血脂症的药物市场中具良好的应用价值。它主要与小肠壁上特异的转运蛋白结合，用来抑制小肠的胆固醇和植物甾醇的吸收，减少肠道里胆固醇转移至肝脏，同时减少储存并尽可能的清除血浆中的胆固醇，从而降低血浆胆固醇水平。本篇所述化合物(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮是合成该药物的重要中间体。

具体地，以对羟基苯甲醛和对氟苯胺为原料进行醛胺缩合生成4-{[(4-氟苯基)亚氨基]甲基}苯酚，该物质与(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮发生类Mannich加成生成关键中间体(S)-3-{(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-((S)-[(4-氟苯基)氨基]{4-[(三甲基硅基)氧基]苯基}甲基)-5-[(三甲基硅基)氧基]戊酰基}-4-苯基噁唑烷-2-酮，再经闭环反应即可得到依折麦布[2]。

参考文献

[1]葛志敏,王德平,吴龙昊,等.依泽替米贝重要中间体(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮的合成方法:CN201110440814.3[P].DOI:CN103172585 A.

[2]柯浩.降血脂药物依折麦布合成工艺优化[D].江苏海洋大学,2022.

[3]艾米丽·穆德弗,埃里克·德弗里斯.用于立体选择性生产(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮的酮还原酶多肽:CN200980141486.8[P].CN102186972B.