13-氨基-5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三烷酸 1,1-二甲基乙酯又称PROTAC Linker 15，是一种PROTAC连接桥，属于alkyl/ether类，可用于合成一系列PROTAC分子。本文将介绍其一种制备方法。
制备方法
1、((氧基二(乙烷-2,1-二基))二(氧基)二(乙烷-2,1-二基)二甲磺酸酯(1)
氮气气氛,0℃下,将四甘醇(10g,0.0515mol)溶解于干DCM(50mL)中,并且与三乙胺(15mL,0.107mol)结合。将甲磺酰氯(12.6g,0.109mol)溶解于干DCM(10mL)中并且在30min内逐滴加入到反应混合物中。反应在氮气气流下于室温搅拌24小时。然后得到的反应混合物采用3%HCl溶液洗涤,随后用盐水洗涤。合并有机层,并通过无水硫酸钠干燥。过滤悬浮液,真空除去溶剂得到黄色油状产物(14.7g,产率82%)。
2、1-叠氮基-2-(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷(2)
在氮气气氛下,将化合物1(14.7g,0.0420mol)与叠氮化钠(5.46g,0.0420mol)在干DMF(50mL)中结合。反应在65℃下搅拌过夜。反应混合物用乙醚(50mL)稀释,并用水(3X50mL)和盐水(2X50mL)洗涤。收集有机层并用无水硫酸钠干燥,在真空中除去溶剂得到无色油状产物(8.31g,产率66%)。
3、1-叠氮基-2-(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷-1-胺(3)
将化合物2(3.43g,0.0140mol)溶解于5%HCl(40mL)中。将三苯膦(3.67g,0.0140mol)溶解于乙醚中,并且采用自动注射泵组(10mL/h)将其逐滴加入反应混合物中，反应混合物在氨氮气气流中于室温下搅拌24小时。得到的混合物用乙酸乙酯(3X50mL)洗涤。合并水性层并用NaOH(2M,80mL)调节pH值至12。水性层采用DCM萃取。合并有机层并用无水硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂得到浅黄色油状产物(1.45g,产率47%)。
4、13-氨基-5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三烷酸 1,1-二甲基乙酯(4)
0℃下,将化合物3(3.58g,0.0164mol)与二叔丁基二碳酸酯(3.94g,0.0180mol)在干THF(20mL)中结合。将三乙胺(3mL,0.0213mol)加入到反应混合物中,并将反应混合物升高至室温,在氨气气流下搅拌过夜。得到的混合物用DCM稀释并且用碳酸氢钠和盐水洗涤。合并有机层并用无水硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂。粗产物采用柱层析纯化(二氧化硅，净DCM~3%v/v甲醇的DCM溶液),得到无色油状产物13-氨基-5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三烷酸 1,1-二甲基乙酯(3.71g,产率71%)。
参考文献
[1]昆士兰大学,透明医药有限公司. 放射性标记的靶向配体:CN202080089584.8[P]. 2022-10-11.