背景技术
2-甲氧基-6-丙酰基萘是合成非甾体消炎镇痛药萘普生的关键中间体。萘普生是消炎镇痛的重要药物之一,多年来一直居世界非甾体消炎药市场销售额首位,这就使得市场对2-甲氧基-6-丙酰基萘的需求量很大。而国内生产2-甲氧基-6-丙酰基萘的工艺因采用剧毒且高沸点硝基苯(bp210℃)作为丙酰化反应的溶剂,造成该步反应的工业操作和分离均有较大困难,污染严重,且其产品质量差,色泽浅黄。
因此,工业上此问题急需得到解决。基于此目的，本文以1,2-二氯乙烷及硝基甲烷代替硝基苯作为丙酰化反应的溶剂进行实验，取得了很好的效果，并实现了工业化。
合成方法
1、萘甲醚(III)的合成
在醚化釜中，加入萘酚290kg(2013.9mol),甲醇360L,加热回流后,滴加浓硫酸64L,加毕,加热回流反应6~7h,停止加热,回收部分甲醇,搅拌下将反应物抽入已预热内有1200 Lw(NaOH)=10%的水溶液的中和釜中,冷却至室温,抽滤,滤饼用水洗至中性,抽滤、干燥,得粗品III 286.5kg,熔点72~74℃,收率90%。用稀盐酸调滤液至弱酸性,静置过滤,得β-萘酚湿品54kg,干燥后备用。
2、2-甲氧基-6-丙酰基萘(I)的合成
在干燥酰化釜中,加入无水三氯化铝112kg(839.0mol),萘甲醚100kg(632.9 mol),硝基甲烷80L和干燥1,2-二氯乙烷180L,搅拌下冷却至15℃,于此温度下滴加丙酰氯62.9kg(680mol),加毕，于15℃搅拌19h,将反应液移入装有600L冰水的分解釜中静置,分层。二氯乙烷萃取(3x100L),水洗,回收溶剂至干。剩余物用甲醇重结晶得2-甲氧基-6-丙酰基萘为白色晶体1110.7kg,熔点109.5~111℃,含量w(I)>98.5%,收率82%[1]。
溴化反应
在装有搅拌器的250mL三颈烧瓶中加入2-甲氧基-6-丙酰基萘4.28g(20mmol),1,3-二溴-5,5-二甲基海因2.86g(10mmol)和50mL甲醇,室温搅拌反应,观察反应液颜色的变化,用薄层色谱监测反应终点,反应30min。过滤,回收5,5-二甲基海因。滤液用水(3X40mL)洗涤,残留物用甲醇重结晶后得白色晶体25.74g,收率98.59%,m.p.131℃~133℃[2]。
参考文献
[1]张珩,杨建设,管春生. 6-甲氧基-2-丙酰萘生产工艺改进[J]. 精细化工,2001,18(8):485-486. DOI:10.3321/j.issn:1003-5214.2001.08.018.
[2]胡艾希,陈平,袁帅,等. 6-甲氧基-2-丙酰基萘在醇溶剂中的溴化反应[J]. 合成化学,2002,10(4):333-334. DOI:10.3969/j.issn.1005-1511.2002.04.012.