背景[1-7]
Teriparatide Acetate(醋酸特立帕肽)是一种促进骨形成的抗骨质疏松含34个氨基酸的多肽。不但可以增加新骨的形成，修复骨的微观结构，改善皮质骨的几何学，降低椎骨骨折发生率，同时也能降低非椎骨骨折的发生率。
PTH是由甲状旁腺分泌的，是血钙浓度的一个重要调节因子。血钙浓度下降可刺激PTH的合成与分泌。PTH有3个作用：增加骨钙的释放；减少从肾脏清除的钙量；刺激产生1，25（OH）2D3（可增加钙吸收）。内源性甲状旁腺激素（PTH）由84个氨基酸组成，是骨骼和肾脏中钙和磷酸盐代谢的主要调节因子。rhPTH(1-34)）是人内源性甲状旁腺激素的活性片段（1-34）。
PTH的生理学作用包括直接作用于成骨细胞刺激骨骼形成，间接增加肠道钙的吸收，增加肾小管钙的重吸收和增强磷酸盐在肾脏的排泄。虽然PTH的一个主要作用是刺激破骨细胞吸收骨质，但是有研究提供了令人信服的证据：成骨细胞系的骨原细胞是PTH的一个主要作用靶位。PTH间断用药可增加成骨细胞的数量，增加骨的形成。
实验显示，成熟大鼠成骨细胞数量增多的原因是刺激了没有骨转换活动的骨膜细胞，让它们像成骨细胞一样发挥作用。有研究报告，给小鼠每日注射1次PTH可延长成熟成骨细胞的寿命，其作用途径是：预防细胞凋亡，从而增加成骨细胞的数量，加快骨的形成速度，增加骨量。PTH对骨骼的影响取决于全身用药的方式。PTH每日用药1次可通过优先刺激成骨细胞的活性而不是破骨细胞的活性，刺激在小梁骨和皮质骨表面形成新骨。
PTH的这种作用可迅速增加骨量，使骨转换指标升高。通过增加新骨的形成，PTH可改善骨骼的微观结构，增加骨量，提高骨强度，从而降低发生骨折的风险。虽然有很多因子参与了骨的形成过程，但是破骨细胞分化因子（RANKL）的选择性下调以及刺激成骨细胞分泌骨保护素（OPG）似乎起到了关键作用。相反，内源性PTH持续过剩，如重度甲状旁腺功能亢进时，由于对骨吸收的刺激大于对骨形成的刺激，所以对骨骼有害。
应用[8][9]
Teriparatide Acetate(醋酸特立帕肽)可用于骨质疏松症动物模型的治疗研究：
甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)是一种调节体内骨代谢的重要激素,具有促进骨形成和骨吸收的双重效应:大剂量持续给予PTH诱发骨吸收,小剂量间断给予PTH刺激骨生成。但相关作用机制尚不十分明确,这影响了PTH治疗骨质疏松的临床应用。以往PTH调节骨代谢的研究大多关注的是成骨细胞,关于PTH对BMMSCs的生物学特性影响,我们知之甚少。
绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis,PMO),又被称为Ⅰ型骨质疏松,是一种与体内雌激素水平缺乏有关的常见代谢性骨疾病。慢性牙周炎是PMO的常见伴发疾病,临床上表现为进行性牙周附着丧失和牙槽骨吸收,这对口腔正畸、种植、修复等学科的治疗有不同程度的影响。骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMMSCs)具有自我更新能力以及多向分化潜能,在不同的体外诱导条件下,能够分化为成骨细胞、成脂细胞、成软骨细胞等。因此,BMMSCs在骨组织代谢以及稳态平衡中发挥重要作用。
去势大鼠体内小剂量间断注射PTH后,骨髓微环境尤其是BMMSCs增殖分化等生物学特性的改变,从细胞水平揭示小剂量间断PTH促进骨形成的相关机制,从而为其临床应用提供更多的实验依据。(1)小剂量间断PTH刺激可以有效改善去势大鼠骨量和骨组织形态;(2)小剂量间断PTH刺激可以明显增强去势大鼠BMMSCs的增殖能力,并对其凋亡有一定的抑制作用;(3)小剂量间断PTH刺激可以显著增强去势大鼠BMMSCs的成骨分化能力,并可抑制其成脂分化能力。
参考文献
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