简述
2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯是一种分子式为C6H8O4，分子量为144.13的羧酸酯类衍生物，化学性质稳定且反应活性适中，可作为有机中间体用于医药和化工领域。常温常压下，2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯的性状表现为透明无色至淡黄色油状液体，可氯仿、甲醇等有机溶剂。
制备方法
以乙烯基乙醚和三氯乙酰氯为起始原料，通过后续加入乙醇，碳酸钾，甲酸乙酯以及NaH，经多步反应后得到2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯，所得最终产物的纯度为99.7%，产率为45%。该方法原料易得，反应条件温和，成本低，适宜于工厂大规模生产[1]。
应用
2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯在药物合成领域具有重要应用，例如新型腺苷A2A受体激动剂瑞加德松的合成研究中，2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯便是重要的有机合成中间体。具体地，2-氯腺嘌呤与水合肼反应得2-肼基腺嘌呤，与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯成环得1-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，经甲胺化所得产物与1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-核糖在三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)作用下反应，继而经氢氧化钠水解即得瑞加德松。目标产物总收率约43%，纯度98.6%[2]。后续研究人员就传统合成工艺作进一步优化，最后步骤以PEG600为介质进行甲胺氨解反应，产品收率和纯度分别提高到70%和99.8%[3]。
鲁索替尼是一种选择性靶向Janus激酶(JAK)的小分子抑制剂，可在JAK1，JAK2结构域与催化位点上的三磷酸腺苷竞争性结合，从而抑制JAK活化和信号转导及转录激活蛋白(STAT)磷酸化，阻止JAK-STAT信号通路的表达。口服鲁索替尼对骨髓纤维化和真性红细胞增多症展现出良好的疗效[4]。在该物质的合成中，2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯同样具有重要应用，其与3-环戊基-3-亚肼基丙腈为原料，经过成环反应，缩合反应，取代反应和成嘧啶环反应可以简洁的工艺路线合成鲁索替尼中间体。该方法避免了价格昂贵的钯催化剂的使用，降低了生产成本，规避了重金属残留的风险。同时避免了惰性气体保护带来的工艺风险，降低了工艺难度，合成工艺路线简洁，反应条件温和，副产物少，产品质量高，成本低，适合工业化生产[5]。
参考文献
[1]潘进成.2甲酰基3氧代丙酸乙酯的制备方法:CN201710132679.3[P].
[2]罗海荣,柴健,顾荣领,等.瑞加德松的合成[J].中国医药工业杂志, 2014, 45(8):3.DOI:CNKI:SUN:ZHOU.0.2014-08-002.
[3]蒋艳君,昆达,刘昕,等.瑞加德松的合成研究[J].中国科技期刊数据库 医药, 2021(11):2.
[4]冯世权,秦贞苗,胡雪,等.鲁索替尼的临床应用研究进展[J].中国药房, 2024, 35(13):1668-1672.
[5]肖川,李明丽,师艳秋,等.一种鲁索替尼中间体的制备方法:CN202210791601.3[P].