概述
嘧啶类化合物普遍具有广泛的生物活性，在医药，农药等领域备受关注。将不同基团引入嘧啶结构中，经过结构修饰能产生一系列具有抗菌活性的嘧啶衍生物，它在新型农药创制中发挥着越来越重要的作用[1]。本篇所述化合物2-甲硫基-4-氯-5-溴嘧啶便是一种同时具有甲硫基、氯原子与溴原子的嘧啶类化合物，化学式为C5H4BrClN2S，分子量为239.5207，常温常压下表现为白色固体粉末。
以硫脲嘧啶为起始原料，经甲基化，氯代，溴代等过程可以高质高效制备得到2-甲硫基-4-氯-5-溴嘧啶[2]。
物化性质
密度：1.837 g/cm³
沸点：309.51 ℃
闪点：140.99 ℃
应用
帕博西林(Palbociclib)是2015年由辉瑞公司开发，联合来曲唑，氟维司群治疗雌激素受体阳性，人类表皮生长因子受体2阴性(ER+/HER2-)的绝经后晚期乳腺癌疾病的一种口服药物[2]。2-甲硫基-4-氯-5-溴嘧啶是合成帕博西林关键中间体6‑溴‑2‑甲基亚磺酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基吡啶并(2,3‑d)嘧啶‑7(8H)‑酮的重要砌块。具体地，2-甲硫基-4-氯-5-溴嘧啶与环戊胺烷基化，与2‑丁烯酸经heck反应，然后分子内酰化反应合成2‑甲硫基‑8‑环戊基‑5‑甲基吡啶并(2,3‑d)嘧啶‑7(8H)‑酮，最后与NBS反应得到6‑溴‑2‑甲基亚磺酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基吡啶并(2,3‑d)嘧啶‑7(8H)‑酮。该发明的制备工艺步骤短，没有采用危险工艺，操作简单方便，原料成本低，满足了人们的使用需求[2]。
此外，在现有专利和文献的基础上对第四代表皮生长因子抑制剂TQB3804的合成工艺进行优化，以价廉易得的2-甲硫基-4-氯-5-溴嘧啶，6-氨基喹喔啉和3-氟4-甲基苯酚为起始原料，经氧化，碘代，亲核取代，催化还原，C-N偶联等反应可以得到目标产物TQB3804。经工艺优化后，TQB3804的总收率为41.1%(以化合物3-氟4-甲基苯酚计)，HPLC纯度为99.4%(面积归一化法)。此路线缩短了原研专利路线的合成步骤，提高了反应选择性，后处理操作更简单，反应条件更温和，经济和环境效益更高，可为TQB3804(1)及其衍生物的合成提供理论参考[4]
有关研究
嘧啶是一种六元氮杂芳香化合物，具有很强的芳香稳定性，对其进行去芳构化十分困难，目前为止相应报道较少。如果嘧啶上连有羟基时，会存在酮式的互变异构体，芳香性降低，去芳构化反应则变成了可能。基于这种设想，研究人员采用四氯化锆作为路易斯酸催化剂，亚磷酸酯作为亲核试剂，成功实现了羟基嘧啶的亲核去芳构化，发展了一种新颖的合成二氢嘧啶酮结构的有效方法。主要研究结果如下：以2,4-二氯-5-甲基嘧啶为起始原料，通过Suzuki偶联和水解两步反应，合成7个单芳基取代羟基嘧啶底物。以2-甲硫基-4-氯-5-溴嘧啶为起始原料，通过Suzuki偶联和氧化并水解两步反应，合成6个二芳基取代的羟基嘧啶底物。以上述产物为反应底物，四氯化锆为催化剂，四氢呋喃为溶剂，室温下反应24小时，最高可以98%的分离收率制得手性中心上连有磷的二氢嘧啶酮，并且放大至克级规模依然有良好的收率[5]。
参考文献
[1]吴琴,宋宝安,金林红,等.嘧啶类化合物的合成及抗菌活性研究进展[J].有机化学, 2009, 29(3):15.DOI:CNKI:SUN:YJHU.0.2009-03-007.
[2]刘辉.一种帕博西林关键中间体的制备方法.
[3]张贵平.帕博西林治疗晚期乳腺癌的研究进展[J].中外医学研究, 2016, 14(11):3.DOI:10.14033/j.cnki.cfmr.2016.11.086.
[4]桂豫乐,王杰,唐春雷.第四代表皮生长因子抑制剂TQB3804合成工艺研究[J].化工时刊, 2024, 38(5):15-20.
[5]李康瑞.锆催化羟基嘧啶的亲核去芳构化[D].大连理工大学,2021.