背景技术
二氢小檗碱又名二氢黄连素，是一种天然植物生物碱，广泛用于糖尿病的治疗，二氢小檗碱是一种天然胰高血糖素样肽1激动剂，其生物利用度、吸收率、安全性和功效均优于小檗碱，有研究表明二氢小檗碱的肠道吸收率高于小檗碱，主要在肠道局部发挥作用，阻止肠道对二糖的吸收，二氢小檗碱可通过抑制线粒体呼吸复合体活化腺苷活化蛋白激酶，改善胰岛素敏感性。
二氢小檗碱通常采用小檗碱还原季铵而合成得到，Takemoto和IshiiH分别在1962年和1991年用氢化铝锂还原小檗碱获得了二氢小檗碱；2009年，Ying‑HongLi等人采用硼氢化钠还原法替代氢化铝锂由小檗碱制备二氢小檗碱；2018年，专利CN108997332A公开了一种二氢小檗碱的制备方法：在催化剂存在条件下，小檗碱于一定溶剂中与氢给予体发生催化转移氢化反应，得到二氢小檗碱，采用的氢给予体有氢气、甲酸铵、三乙胺/甲酸、水合肼、异丙醇等，所用的催化剂为钯碳、钯黑、兰尼镍或铂黑等；2024年，专利CN118063454A采用硼氢化钾制备二氢小檗，收率为61.7％；
上述这些方法均是传统的化学法还原，小檗碱中的两个双键都可能被氢化还原，产物的收率与纯度都不能得到很好的保证。2018年，Clifts等在Org.Letters上报道了皮克特-施彭格勒反应(Pictet‑Spenglerreaction)构建二氢小檗碱的方法；该路线各步骤收率中等至良好，但工业化仍面临诸多问题：包括Pictet‑Spengler反应醛需过量且收率偏低，还原氨化过程中部分缩醛水解，放大后水解杂质大大增加导致收率大大降低，其中间体二氢小檗碱分离收率仅55％，放大过程中更低。
因此，本领域急需提供一条原辅料廉价易得、操作安全简便、适于工业化生产的制备二氢小檗碱的方法。
制备方法
向1L三颈烧瓶中加入20g M4菌体，加入0.04g NADP+，15g小檗碱，20g葡萄糖，10g葡萄糖脱氢酶，加入200mL磷酸盐缓冲溶液机械搅拌均匀，水浴加热，内温30℃，反应过程始终控制pH在7.2，加入400mL乙酸乙酯萃取产物，机械搅拌2h，过滤菌体，分液，水相使用400mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗两次，分液，有机相干燥浓缩，乙醇水结晶得产物二氢小檗碱14.2g，收率95％，纯度98％[1]。
参考文献
[1]湖南德诺邦尚医药科技有限公司,上海微理智成生物技术有限公司. 一种基于亚胺还原酶合成二氢小檗碱的生物制备方法:CN202510301518.7[P]. 2025-05-30.