2-氟-4-碘吡啶的制备与应用

研究背景

含氟、杂环、手性是现代农药和医药领域新药合成的三大特征。含氟杂环化合物的种类非常多，目前应用最多的是吡啶类含氟化合物。吡啶含氟化合物具有含氟、含氮杂环两种特性，可与一些手性中间体结合形成具有优异生物活性的医药中间体^[1]。2-氟-4-碘吡啶（分子式：C₅H₃FIN）在含氟吡啶的基础上，同时引入碘原子，给合成反应提供了更多的活性位点。

常温常压下，2-氟-4-碘吡啶可以稳定存在，性状为暗黄色固体粉末，实验测得其熔点为57-58℃，所以该物质的储存与运输过程一定注意避免高温与明火，避免发生意外事故。

制备方法

文献报道的2-氟-4-碘吡啶的制备方法^[2]主要包括以下两步：

步骤一

向在400ml四氢呋喃中溶解有34.2g(340mmol)二异丙基胺而成的溶液中，在-20℃滴加222ml正丁基锂(1.57mol/l己烷溶液)，搅拌1小时。将溶液冷却至-78℃，添加在50ml四氢呋喃中溶解有32.0g(330mmol)2-氟吡啶的溶液，搅拌4小时，调制2-氟-3-吡啶基锂。然后，向该溶液中添加在150ml四氢呋喃中溶解有87.1g(341mmol)碘的溶液，搅拌1小时。向混合物中加入200ml水，停止反应，在减压下馏去四氢呋喃。用醚萃取后，将有机层用硫酸钠进行干燥，过滤，在减压下馏去溶剂，获得中间体2-氟-3-碘吡啶(粗收率92％)。

步骤二

向在380ml四氢呋喃中溶解有30.2g(302mmol)二异丙基胺的溶液中，在-20℃滴加189ml正丁基锂(1.57mol/l己烷溶液)，搅拌1小时。将溶液冷却至-78℃，添加在100ml四氢呋喃中溶解有67.4g(302mmol)步骤一获得的2-氟-3-碘吡啶的溶液，搅拌1小时，使初期生成的2-氟-3-碘-4-吡啶基锂异构化成2-氟-4-碘-3-吡啶基锂。向反应混合物中加入300ml水，停止反应，在减压下馏去四氢呋喃。用醚萃取后，将有机层用硫酸钠进行干燥，过滤，在减压下馏去溶剂，即可以粗收率89％获得2-氟-4-碘吡啶。

应用

以KOH为碱，DMSO为溶剂，在空气中，温度为50℃的条件下，多卤代吡啶（如2-氟-4-碘吡啶）和苯酚类化合物反应可以形成相应的醚类化合物。该反应具有很好的收率以及区域选择性，是一种有效构建C-O键的方法^[3]。

以K₂CO₃为碱，DMSO和H₂O为溶剂，在空气中，室温下，2-氟-4-碘吡啶等多卤代吡啶和苯硫酚类化合物反应可以形成相应的的吡啶硫醚化合物。该反应也具有很好的收率以及区域选择性，是一种有效构建C-S键的方法^[3]。

参考文献

[1]徐杰,张伟.卤代吡啶类化合物的合成及应用[J].精细化工原料及中间体, 2006.DOI:JournalArticle/5aea0c8fc095d713d89fc271.

[2]西出久哉,西村重幸,三谷滋,等.杀菌剂组合物和植物病害的防除方法:CN201010176780.7[P].

[3]鲍建设,张斌,姚武冰.多卤代吡啶选择性合成醚类的反应[J].广州化工, 2020, 48(5):5.DOI:CNKI:SUN:GZHA.0.2020-05-022.