(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的制备与应用

概述

(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐是一种手性有机合成单体，化学式为C₁₂H₁₈ClNO₂，分子量为243.73。常温常压下，(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的外观为白色或者灰白色固体粉末，可用于合成药物分子伊伐布雷定，用于治疗窦性心律，或者伴有心脏收缩功能障碍的有效药物。

制备方法

在惰性溶剂中，用4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-甲基甲酰胺，经还原，盐析过程即可得到(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐。该反应具有操作简单，反应条件温和，原辅料洁净易得，总体成本低以及化学和对映异构体纯度高等优点，因此适合工业化生产[1]。

检测方法

将(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐样品与流动相混合，到供试品溶液；将杂质与流动相混合，得到对照品溶液；将(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐样品，对照品贮备液与流动相混合，得到混合溶液；然后将上述三类溶液分别注入高效色谱仪中进行HPLC检测(即高效液相色谱检测)，根据HPLC检测结果即可获得(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐样品中的杂质含量。上述检测方法具有灵敏度高，精密度高，重现性好的优点，具有推广应用的价值[2]。

应用

伊伐布雷定(ivabradine)为首个选择性特异性心脏起搏电流(If)抑制剂，具有特殊的降低心率作用。临床研究表明，其在治疗稳定性心绞痛方面具有良好的疗效和安全性[3]。在该物质的合成中，(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐是重要的起始原料，通过与1-溴-3-氯丙烷，7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢苯并氮杂卓-2-酮一锅法反应，不再需要进行中间体的分离提纯即可制备得到伊伐布雷定。相较于其他合成工艺，该方法可以使原本需要多次前后处理的反应一次完成，极大地缩短了反应周期，减少了反应物和溶剂的使用，在提高产品纯度和产率的同时大大降低了工业化生产的成本，提高了伊伐布雷定的生产效率[4]。

参考文献

[1]李新涓子,李健之,汪迅,等.(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的制备方法:CN201310511742.6[P].

[2]赵宇,王仕伟,王行松.(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的检测方法:CN202110006859.3[P].

[3]刘燕平,王德才.新型抗心绞痛药伊伐布雷定[J].中国新药杂志, 2008, 17(19):3.DOI:10.3321/j.issn:1003-3734.2008.19.021.

[4]陈羲,柴雨柱,郭璇,等.伊伐布雷定的制备方法:CN201310751555.5[P].