N-[(4-氨基苯基)-甲基磺酰基]吡咯烷的制备与应用

简述

N-[(4-氨基苯基)-甲基磺酰基]吡咯烷又名对氨基苯甲磺酰吡咯烷，英文名称为1-[[(4-Aminophenyl)methyl]sulfonyl]-pyrrolidine，是一种分子式为C₁₁H₁₆N₂O₂S，分子量为240.322的有机物，常用作选择性5-HT1B/1D受体激动剂阿莫曲普坦的关键中间体[1]。常温常压下，N-[(4-氨基苯基)-甲基磺酰基]吡咯烷可以稳定存在，性状为灰白色至浅黄色固体，微溶于氯仿、二甲亚砜等有机溶剂。

物化性质

密度：1.31g/cm³

熔点：170-176℃

沸点：434.2℃ at 760 mmHg

闪点：216.4°C

折射率：1.618

制备方法

以氯苄为起始原料可以实现N-[(4-氨基苯基)-甲基磺酰基]吡咯烷的制备。以V〔w(HNO₃)=95%的发烟硝酸〕:V〔w(游离SO₃)=22%的发烟硫酸〕=1:1-3的混酸对氯苄进行硝化，反应温度为0℃，反应2h，得对硝基氯苄，产率52%。对硝基氯苄用亚硫酸钠磺化，在V(甲醇)：V(水)=1：1-5的溶剂中，回流反应18h，得到对硝基苯甲磺酸钠，产率96%。对硝基苯甲磺酸钠用PCl₅氯化，得到对硝基苯甲磺酰氯，产率78%。对硝基苯甲磺酰氯经吡咯烷氨解，反应物料比为n(对硝基苯甲磺酰氯)：n(吡咯烷)=1：2，以二氯甲烷为溶剂，常温反应10h，得对硝基苯甲磺酰吡咯烷，产率达到98%。对硝基苯甲磺酰吡咯烷用铁-盐酸还原，在V(乙醇)：V(水)=1：1的溶剂中回流1h，得N-[(4-氨基苯基)-甲基磺酰基]吡咯烷[2]。

应用

选择性5-HT1B/1D受体激动剂阿莫曲普坦是治疗成人中，重度偏头痛的有效药物，N-[(4-氨基苯基)-甲基磺酰基]吡咯烷是合成该药物的重要中间体[3]。此外，在另一曲坦类药物苹果酸阿莫曲坦的制备中，以N-[(4-氨基苯基)-甲基磺酰基]吡咯烷为原料，经重氮化和还原反应后，加入起始原料重量60-70倍的水进行后处理即可得到苹果酸阿莫曲坦中间体4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)苯肼。该方法操作简单，收率高，适合工业化放大生产[4]。

参考文献

[1]王尊元,王钟瑾,王国强.对氨基苯甲磺酰吡咯烷的合成[J].齐鲁药事, 2007.DOI:JournalArticle/5aea333bc095d713d8a481e6.

[2]杜西莹,王鹏.对氨基苯甲磺酰吡咯烷的制备[J].精细化工, 2004, 21(3):3.DOI:10.3321/j.issn:1003-5214.2004.03.025.

[3]何进,刘皋林.阿莫曲普坦对偏头痛的治疗作用[J].世界临床药物, 2003, 24(3):5.DOI:10.3969/j.issn.1672-9188.2003.03.003.

[4]魏洪岗,张奥,吴科,等.阿莫曲坦中间体4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)苯肼的制备方法:CN201610800018.9[P].