LX4211即索格列净，是一款SGLT抑制剂。LX4211 N-4中间体化学名为(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)((3AS,5R,6S,6AS)-6-羟基-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d] [1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲酮。它是合成索格列净的一个重要中间体，达格列净和恩格列净的结构与索格列净极其类似，LX4211 N-4中间体同样也是它们的关键中间体。本文将介绍一种合成工艺路线简单、收率高、成本低廉、环境友好、并适用于工业化生产合成LX4211 N-4中间体的方法。
合成方法[1]
S1：将酸A(99.9g,0.49mol)加入至3L三颈烧瓶中，加入1L四氢呋喃，依次再加入TBTU(235.76g,0.74mol)和N-甲基吗啉(NMM,82mL,0.74mol)。将所得反应混合液室温条件下搅拌过夜。反应液经后处理得白色固体111.02g,收率82.6%。
S2.1：向500mL三口圆底烧瓶中,加入5-溴-2-氯苯甲酸(20g，84.9mmol)、二氯甲烷(100mL)、N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)。搅拌10分钟后，室温条件下向混合液中滴入草酰氯(13.0g,102.7mmol,1.2eq)。滴加完毕后,反应室温搅拌3-4小时。反应液于30-40℃下减压浓缩至干,得类白色固体,即5-溴-2-氯苯甲酰氯粗品。所得5-溴-2-氯苯甲酰氯粗品溶于50mL二氯甲烷,备用。
S2.2：取另一只500mL三口圆底烧瓶,加入苯乙醚(13.5g,110.4mmol，1.3eq)、二氯甲烷(100mL)、三氯化铝(17.0g,127.4mmol,1.5eq)。所得混合液搅拌充分后降至0~10℃,将上述步骤中所得5-溴-2-氯苯甲酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴加至冷却后的反应混合液中。滴加完毕后,反应保持在0-10℃搅拌过夜。TLC检测反应完毕后,经后处理，滤饼经烘干得类白色固体24.7g,收率85.9%。
S2.3：将所得(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(24.7g,72.8mmol)加入至500mL三口圆底烧瓶中,加入四氢呋喃(150mL)搅拌溶解,所得溶清液冷却至0~10℃。然后向冷却反应液中加入硼氢化钠(4.15g,109.2mmol,1.5eq),再分批加入三氯化铝(14.5g,109.2mmol,1.5eq)。所得反应混合液升温至室温下搅拌半小时，然后再升温至50~60℃搅拌24小时。反应经后处理得白色固体21.2g，收率89.6%。
S3：向250mL三颈烧瓶中加入化合物C-1(10g,30.7mmol)和70mL四氢呋喃,搅拌溶清。所得溶液降温至-70~-80℃,向冷却的溶液中缓慢滴加正丁基锂溶液(2.5M THF溶液，14.1mL,1.15eq),-70~-80℃下保温搅拌1小时。再向反应混合溶液中滴加化合物B的四氢呋喃溶液(9.6gB溶于30mL四氢呋喃,35.3mmol,1.15eq),-70~-80℃下保温搅拌2小时。反应液升温至-10~0℃,向反应液中滴加饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭。加入乙酸乙酯(100mLX2)提取反应淬灭液两次,合并乙酸乙酯层,并用饱和食盐水(100mL)洗涤有机层。有机层于40~50℃减压浓缩至干。所得固体在乙酸乙酯和正己烷中重结晶,得11.5g化合物D-1即LX4211 N-4中间体，收率86.3%。
参考文献
[1]浙江宏元药业股份有限公司. 一种6-卤代葡萄糖碳苷及其制备方法和应用:CN201810456551.7[P]. 2018-10-19.