1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的合成和下游产品

介绍

1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的分子式为C9H3ClF6O，含苯环结构，苯环上连有3-氯、5-三氟甲基（均为强吸电子基团），以及2,2,2-三氟乙酰基。外观为白色至淡黄色固体或液体，因含多个氟原子，极性较低，易溶于二氯甲烷、乙醚等有机溶剂，难溶于水。易发生亲核加成反应；苯环受强吸电子取代基影响，亲电取代反应活性较低，但可参与偶联等反应。它主要作为有机合成中间体，用于制备含氟医药、农药及功能材料。

图一 1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮

合成

1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮合成第一步：

氮气保护下，36％盐酸(1500mL)和氯化亚铜(18g，0.1eq)加入到反应瓶中，控制内温30～35℃下搅拌30min，缓慢滴加2‑(三氟甲基)苯胺(300g，1.0eq)，控制内温30～40℃， 加毕，反应液有少量固体不溶解，继续滴加68％叔丁基过氧化氢(490.07g，2.0eq)，控制内温30～40℃，加毕，30～40℃下保温搅拌16h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，16h后显示反应结束，静置分液保留下层有机相，上层水相加入二氯甲烷(600mL)萃取，合并有机相，以此加入10％wt碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得到棕色油状液体406.86g，收率95％，HPLC纯度99.54％

1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮合成第二步：

将化合物2(230g，1.0eq)加入到乙腈(460mL)，搅拌溶清，继续加入对甲苯磺酸 (192 .46g，1.1eq)，随后将亚硝酸钠(82 .8g，1.2eq)溶于水(170mL)中控制体系内温‑5～0℃ 下滴加，加毕，继续在‑5～0℃下搅拌1h，保存备用；取另一反应瓶，加入50％次磷酸(384g，3.0eq)，控制内温20～30℃滴加预先配制的重氮盐溶液，加毕，25～30℃保温搅拌3h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，3h后显示反应结束，加入二氯甲烷(920mL)搅拌30min，静置分液，保留下层有机相，依次加入饱和碳酸氢钠(920mL)和饱和食盐水(230mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得到淡黄色油状液体，减压蒸馏得到无色透明液体化合物3 203.6g，收率94.7％，HPLC纯度99 .38％。

1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮合成第三步：

氮气保护下，将化合物3(400g，1.0eq)加入到THF(200000mL)，控制内温‑35～‑25 ℃下，滴加2 ,2 ,6 ,6‑四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物(于THF中1mol/L，1952mL，1.05eq)， 加毕，继续在‑35～‑25 ℃下搅1h，随后在该温度下继续滴加三氟乙酰二甲胺(248 .23g， 1 .05eq)，加毕继续搅拌30min后，升温至10～20℃搅拌2h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，2h后显示反应结束，控制内温‑15～‑10℃滴加36％盐酸(600mL)，加毕，0℃搅拌1h，静置分液，有机相加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到淡黄色油状液体，减压蒸馏得到无色油状液体1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮468.22g，收率91％[1]。

图二 1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的合成

下游产品

1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮是合成阿福拉纳的重要中间体，阿福拉纳(Afoxolaner)，商品名尼可信(NexGard)，由勃林格殷格翰公司研制生产，属于异噁唑啉类药物。其作用原理为，通过抑制节肢动物GABA氯离子通道，从而阻断氯离子从突触前膜到突触后膜的传递，导致昆虫神经元活性增加，兴奋过度死亡，是革命性强效杀虫剂。具有起效快速、安全性高、口服方便且美味适口等特点。尼可信能快速杀灭跳蚤， 效果更持久。该药于2017年8月在中国获批上市，为国内首款兼杀蜱虫和跳蚤两种寄生虫的犬用口服驱虫药，能够满足宠物主人“内外兼顾”的需求，犬类动物每月仅需服用一次，就可以驱除和预防心丝虫、蛔虫、钩虫、鞭虫、跳蚤、蜱虫等6大类体内外常见寄生虫。中国于2018 年批准进口药物阿福拉纳米尔贝肟咀嚼片作为用于治疗犬跳蚤、蜱感染，同时用于预防犬心丝虫感染和治疗胃肠道线虫感染。目前，该药物在宠物驱虫药领域中市场发展良好。

参考文献

[1]上海皓元医药股份有限公司.一种1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法:202411531089.4[P].2025-02-07.