简介
(S)-四氢呋喃-2-甲酸是一种广泛应用于医药、化工等领域的重要中间体。其中，(S)-四氢呋喃-2-甲酸是合成唑嗪类药物的手性中间体，也是制备刺激荷尔蒙释放的激素LHRH( luteinizing hormone-releasing hormone)的重要中间体，而LHRH可用于治疗前列腺癌。此外，光学纯的四氢呋喃-2-甲酸也是不对称合成反应的重要原料。因此，制备光学纯的(S)-四氢呋喃-2-甲酸吸引了越来越多人的注意[1]。
图1 (S)-四氢呋喃-2-甲酸的性状
合成
方法一：将12.5% （w/v）的S-THFA酰胺（99%）加入5 ml的1 N HCl或1 N NaOH中，在60℃下水解3小时。然后，加入5ml乙酸乙酯提取未反应底物，HCl溶液酸化至pH 2，加入10ml乙酸乙酯提取0.6 g S-THFA。此外，为了测量最终S-THFA的光学纯度，通过添加0.2 ml丁醇将5mg的R-THFA转化为(S)-四氢呋喃-2-甲酸[2]。
方法二：取50 mM磷酸盐缓冲液（pH 7.0） 500 μl，分别以1%和0.1%的量加入THFA乙酯和水解酶，30℃孵育30小时。水解完成后，将50 μl反应液与等体积的1盐酸混合均匀，加入200 μl乙酸乙酯提取剩余底物。采用HP-5气相色谱（80 ~ 200℃）和β-糊精气相色谱（110 ~ 200℃）分析。在南极念珠菌（Candida antarctica）B段脂肪酶存在的情况下，该酶非对映选择性地水解R，S-THFA丁酯水解为S-THFA，不使用强酸和强碱，也不产生异构体。在50 mM磷酸盐缓冲液（pH 7.0）中加入重量为1%的S-THFA丁酯和重量为0.1%的南极假丝酵母（Candida antarctica）B部分脂肪酶，至300 ml，在30℃下孵育1小时。水解完成后，气相色谱分析证实所有S-THFA丁酯水解为(S)-四氢呋喃-2-甲酸，手性气相色谱测定其对映体过量率为99.8%[3]。
拆分方法
目前工业化生产光学纯的(S)-四氢呋喃-2-甲酸的方法多为使用酸碱成盐的方法。成盐的方法可以用不同的碱拆分剂，如使用带有苯环的盐与外消旋的四氢呋喃-2-甲酸在无机金属碱的水溶液中进行盐交换，再经过萃取得到光学纯度高的产物。这种方法使用的试剂毒性大，环境污染严重。使用麻黄碱作为拆分剂也是目前工业化生产的常用方法，目前使用麻黄碱拆分四氢呋喃-2-甲酸的报道，可得S型的四氢呋喃-2-甲酸，收率为38.0%左右，但是该拆分剂有极大的毒性，且价格昂贵[1]。
参考文献
[1] 郭冰涵. 酶法拆分（R,S）-四氢呋喃-2-甲酸的研究[D]. 浙江工业大学, 2019. DOI:10.27463/d.cnki.gzgyu.2019.000910.
[2] Genofocus Co., Ltd.. Method for preparing optically active α-substituted heterocyclic carboxylic acid esters by enzymic kinetic resolution using aminolysis/transesterification. World Intellectual Property Organization, WO2003014106 A1 2003-02-20.
[3] Sk Corp. Method for preparing an R- or S--form of alpha-substituted heterocyclic carboxylic acid and a counter enantiomeric form of alpha-substituted heterocyclic carboxylic acid ester thereto using enzyme. World Intellectual Property Organization, WO2001092554 A1 2001-12-06.