(2R,3R)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸和 (3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺的化合物的制备研究

简述

(2R,3R)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸和(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺的化合物指的是(2R,3R)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸与(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺以1:2比例形成盐得到的物质，分子式为C₂₀H₁₈O₈·2C₁₄H₂₂N₂，分子量为823.028，一般性状为白色至灰白色固体。

制备工艺

(2R,3R)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸和(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺的化合物制备关键在于(2R,3R)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸和 (3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺两种化合物的合成。

合成单体一——(2R,3R)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸

以1-苄基-4-甲基-3-哌啶醇为起始原料，经卤代，甲胺化，手性拆分等反应制备成(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺双盐酸盐产品，同时将拆分母液进行碱化处理，精制纯化后回收得到符合反应要求的(2R,3R)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸产品。该发明的优点在于：合成路线简短，各中间体纯度易于控制，利于控制杂质含量。各步反应工艺操作简便，同时对于使用量大的手性拆分剂可进行回收套用，降低生产成本的同时减少了固体废弃物的产生量，适合于规模化工业生产[1]。

合成单体二——(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺

以a-乙酰-γ-丁内酯为起始原料与碘甲烷反应合成化合物II；化合物II与氢溴酸反应水解溴代化合物III；化合物III再与溴素反应得到二溴代产物IV；化合物IV与苄胺关环得到化合物V；化合物V在转氨酶作用下，甲胺作为氨源，得到ee值99.5%以上的化合物(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐。上述化合物II合成工艺的最佳工艺条件为碳酸钠为催化剂，碘甲烷为甲基化试剂。化合物III的最佳工艺条件氢溴酸既做反应试剂同时也作为溶剂。化合物IV最佳工艺条件酸性条件下溴素溴代得到二溴产物。化合物V的最佳工艺条件是与苄胺直接反应得到产物。化合物I的最佳工艺条件是常温下酶转化得到手性产品[2]。所得化合物经过合适的碱处理即可得到游离胺化合物。

以上述工艺得到两种物质为原料按照以1:2比例成盐便能够得到(2R,3R)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸和 (3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺的化合物，常用于调节药物释放或稳定性。

参考文献

[1]李泽标,丁海明,张磊,等.手性哌啶胺化合物的制备方法及手性拆分剂的回收套用方法:CN201810633471.4[P].

[2]陈德响,左慧,倪亚平,等.(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐的制备[J].山东化工, 2024, 53(12):26-28.DOI:10.3969/j.issn.1008-021X.2024.12.008.