背景技术
2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯，英文名称:Ethyl 2,4-dihydroxy-6-methyl-3-pyridinecarboxylate，分子式为:C9H11NO4，分子量为197.19，密度：1.3±0.1g/cm3，熔点：205℃，沸点：446.0±40.0°C at 760mmHg，闪点：223.6±27.3°C，CAS：70254-52-3。
2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯是一种重要的有机化工中间体，在医药、染料及农药等领域有着广泛的应用前景。其衍生物在医药领域中主要用于心血管疾病、神经系统新药及抗癌药物的合成。因此，2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯的合成具有十分重要的市场价值，是医药企业的优选产品。经检索，现有合成方法提及的关环反应需要在高温140-150℃进行，且收率均低于80%，生产成本高，所需生产设备特殊，不利于工业化生产。
制备方法
于反应器中加入3-氨基巴豆酸乙酯(100g,0.7752mol)、丙二酸二乙酯(124g,0.7752mol)乙醇钠(65g,0.9559mol)及无水乙醇(240g),然后将体系缓慢升温至80~90℃,体系呈回流状态,维持该温度搅拌反应24小时。将体系降温至50~60℃,减压浓缩出100g乙醇,浓缩液缓慢加入1000ml水中,加入碱性活性炭10g,1小时后过滤。滤液降温至降温至0℃以下,用氯化铵调节体系pH=2~3,大量固体析出滤,过滤,固体再50~60℃温度下干燥,得白色针状晶体即为2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯,W=125g(Yield=81.85%,HPLC=99.5%),m.p.210-211.5℃[1]。
有机反应
化合物Mb的制备：室温下，将2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯(20.0g，101mmol)和碳酸银(15.4g，55.8mmol)加入四氢呋喃(100mL)中，在室温下将苄基溴(19.1g，112mmol)加入反应体系，60℃反应18小时。反应液冷却至室温，将反应液通过铺有硅藻土的布氏漏斗抽滤，通过硅胶柱色谱(5％EtOAc庚烷溶液)浓缩并收集2‑(苄氧基)‑4‑羟基‑6‑甲基烟酸乙酯(18g，63％，白色固体)。将所得白色固体(18g，62.6mmol)和碳酸钾(9.52g，68.9mmol)加入N,N‑二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，室温下搅拌10分钟，继续加入碘甲烷(9.98mg，68.9mmol)，室温搅拌反应18小时。将反应液加入适量水中，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱色谱分离(0‑35％EtOAc的庚烷溶液)得到化合物Mb(16.5g，86％，无色油状液体)[2]。
参考文献
[1]成都百事兴科技实业有限公司. 一种2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯的制备方法:CN201610676503.X[P]. 2017-01-04.
[2]中国药科大学. 一种以降冰片烯为疏水基团修饰的EZH2蛋白降解剂及其制备方法和应用:CN202410374513.2[P]. 2024-08-02.