5-氟-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑酮基[3,4-B]吡啶-3-甲腈的制备与医药应用

5-氟-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑酮基[3,4-B]吡啶-3-甲腈，常温常压下为米白至浅黄色固体，具有优异的化学稳定性和显著的碱性，它难溶于水和乙醚，但是可溶于二甲基亚砜。5-氟-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑酮基[3,4-B]吡啶-3-甲腈主要用作有机合成中间体和医药分子中间体，有研究报道该物质可用于药物分子维利西呱的合成。

制备方法

图1 5-氟-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑酮基[3,4-B]吡啶-3-甲腈的制备方法

将5-氟-1-（2-氟苯基）-1H-pyrazolo[3,4-b]吡啶-3-酰胺（17.3 g, 60.0 mmol）在环丁砜（40.5 mL）和乙腈（5.4 mL）中加热至103-107℃。将POCl3 （6.9 g, 45.0 mmol）缓慢滴加到反应混合物中。用乙腈（2.8 mL）冲洗滴液漏斗，然后在107°C下搅拌混合物1.5小时，直到转化完全（HPLC）。将混合物冷却至室温，然后在反应混合物中滴入环丁砜/乙腈（5:1, 2.8 mL）和水（17.8 mL）。搅拌反应混合物0.5小时，然后氨水（28%, 9.4 g）溶液到反应混合物中。将所得的反应混合物搅拌两个小时，通过吸力过滤收集沉淀固体。用水（3×20.5 mL）洗涤滤液。将反应混合物在真空干燥柜中以温和的N2流在50℃下干燥，得到5-氟-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑酮基[3,4-B]吡啶-3-甲腈。[1]

医药应用

5-氟-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑酮基[3,4-B]吡啶-3-甲腈在化学合成领域中可用于药物分子维利西呱的制备，维利西呱适用于近期心力衰竭失代偿经静脉治疗后病情稳定的射血分数降低（射血分数 < 45%）的症状性慢性心力衰竭成人患者，以降低发生心力衰竭住院或需要急诊静脉利尿剂治疗的风险。2022 年5月19日，中国国家药监局（NMPA）官网公示显示，维立西呱（vericiguat）已通过优先审评获批上市，适用于近期心力衰竭失代偿经静脉治疗后病情稳定的射血分数降低（射血分数 <45%）的症状性慢性心力衰竭成人患者。

参考文献

[1] Follmann, Markus;et al, Discovery of the Soluble Guanylate Cyclase Stimulator Vericiguat (BAY 1021189) for the Treatment of Chronic Heart Failure, Journal of Medicinal Chemistry (2017), 60(12), 5146-5161.