4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯的制备与应用

4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯是一种白色固体的有机物，溶于一些有机溶剂如乙醇、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，常应用与有机反应中的偶联，是重要的分子砌块。

制备方法

在室温下,向含吗啉(8.37g,96mmol)和1-溴-4-(溴甲基)苯(20.00g,80mmol)的乙腈搅拌悬浮液中加入碳酸钾(27.65g,200mmol),然后在60℃搅拌混合物过夜。在达到室温后,过滤该悬浮液,滤液被硅胶吸收。原始滤液采用柱色谱法使用120g硅胶色谱柱纯化。溶剂A:己烷。溶剂B:乙酸乙酯(EtOAc)。梯度:100%的A保留2分钟,接着40%的B保留27分钟，然后40%的B保留3分钟。将期望的部分汇聚一起，然后在减压下浓缩获得为白色固体的4-[(4-溴苯基)甲基]吗啉(19.5g,76mmol,产率89%)。¹H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.43-2.45(m,4H)，3.46(s,2H)，3.71-3.73 (m,4H)，7.22-7.24(m,2H)，7.44-7.47(m,2H)ppm。

在室温下的氩气气氛中,向含4-[(4-溴苯基)甲基]吗啉(5.00g,19mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1,3,2-二氧硼戊烷(5.95g,23mmol)以及乙酸钾(4.21g,43mmol)的1,4-二氧己环(60ml)搅拌悬浮液中，加入Pd(dppf)Cl2(0.43g,0.6mmol)。在120°C下加热该反应混合物16小时,然后用Celite过滤。在减压下移除溶剂,获得黑色的残留物,将该残留物置于DCM(250m1)中,然后用水 (2x100ml)冲洗两遍。用MgSO4干燥有机相,在减压下移除溶剂获得黑色固体。反应原料在硅胶上吸收,然后由柱色谱法用40g硅胶色谱柱纯化。溶剂A:己烷。溶剂B:乙酸乙酯。梯度:100%的A保留1分钟,接着100%的B保留14分钟，然后40%的B保留3分钟。将期望的部分汇聚一起,，然后在减压下浓缩获得4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯为白色固体(3.06g,10mmol,产率51%)。¹H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.37(s,12H)，2.46(brs,4H)，3.54(s,2H)，3.71-3.73(m,4H)，7.37(d,2H,J=8.0Hz)，7.79(d,2H,J=8.0Hz)ppm[1]。

应用实例

专利CN201510908107.0介绍了一种EPZ-6438的合成方法，以2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯为起始主原料，合成2-甲基-3-[(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯，然后合成2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯和N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺(式Ⅲ)；最后再和4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯发生偶联反应，得到EPZ-6438。本发明提供的一种EPZ-6438的合成方法，该方法反应条件温和，成本低，收率高，对环境污染少，适于工业化生产[2]。

参考文献

[1]邓迪大学. 抗疟疾剂:CN201380025617.2[P]. 2015-01-21. 

[2]江苏理工学院. EPZ-6438的合成方法:CN201510908107.0[P]. 2016-03-30.