FMOC-α-甲基-L-亮氨酸（Fmoc-α-methyl-L-Leucine，CAS: 312624-65-0）为白色固体，熔点为152-156ºC（分解），分子式为C22H25NO4，分子量367.44，其结构如图1所示。
图1. FMOC-α-甲基-L-亮氨酸结构
合成方法
在氩气保护下，将镍配合物A（该配合物的合成参考文献[1]）（3.20 g, 6.25 mmol）和叔丁醇钾（1.05 g, 9.37 mmol）加入圆底烧瓶，于0°C下溶于无水DMF（25 mL）。搅拌该溶液3分钟后，加入1-碘-2-甲基丙烷（2.16 mL, 18.7 mmol）。反应液在0°C下搅拌30分钟，随后升温至室温继续反应75分钟。加入5%乙酸水溶液（100 mL）淬灭反应，再用二氯甲烷（3 × 75 mL）萃取。合并有机相，用饱和食盐水（2 × 75 mL）洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤并减压浓缩。通过快速色谱法（硅胶柱；乙酸乙酯中含2.5%甲醇）纯化得到所需非对映异构体B，为红色固体（2.43 g, 产率69%）。[2]
将3 N HCl/甲醇（1:1, 10 mL）溶液加热至70°C，随后将B（2.36 g, 4.16 mmol）的甲醇溶液（5 mL）在5分钟内滴加至体系中。反应混合物搅拌40分钟，期间溶液颜色由暗红色逐渐变为绿色。反应液冷却至室温后减压浓缩，并重新悬浮于10%碳酸钠水溶液（25 mL）中。加入EDTA二钠盐（3.09 g, 8.31 mmol），室温搅拌0.5小时。将反应体系冷却至0°C后，加入Fmoc-OSu（1.54 g, 4.57 mmol）的丙酮溶液（25 mL）。缓慢升温至室温并搅拌22小时。次日，用乙酸乙酯（50 mL）稀释反应液，并用1 N盐酸（3 × 50 mL）洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥后过滤并减压浓缩。通过快速色谱法（硅胶柱，二氯甲烷中含1-5%甲醇梯度洗脱）纯化得到产物FMOC-α-甲基-L-亮氨酸，为白色固体（1.45 g, 产率95%）（Rf = 0.35，展开剂：二氯甲烷中含7.5%甲醇）。[2]
应用
Fmoc-α-甲基-L-亮氨酸作为一种基于天然L-亮氨酸结构改造的合成氨基酸衍生物，因其卓越的理化特性及多样化的生物活性，近年来在药物化学与生物医学领域展现出重要的研究价值与应用前景。该化合物在保留氨基酸基本骨架的同时，通过α位甲基化及N端Fmoc保护基的引入，显著增强了其代谢稳定性与水溶性，为其在医药研究中作为优势结构单元提供了理论基础。目前，该衍生物最具突破性的应用体现在靶向药物递送系统领域。通过将治疗分子与Fmoc-α-甲基-L-亮氨酸进行共价连接，可有效改善原药物的溶解特性与药代动力学行为，进而提升其口服生物利用度。此类策略不仅有助于促进药物在胃肠道的吸收，还可借助载体特性实现药物向特定组织或细胞类型的选择性递送，为精准医疗提供技术路径。
除递送功能外，Fmoc-α-甲基-L-亮氨酸本身亦表现出抗炎与抗氧化潜力，为炎症相关疾病及氧化应激所致病理状态的干预提供了新的分子实体。研究表明，该化合物在与其它药物联用时显示出协同效应，可在增强疗效的同时降低不良反应发生率，具有联合用药的开发前景。在肿瘤治疗领域，研究人员利用其分子载体特性，构建了基于Fmoc-α-甲基-L-亮氨酸的药物缀合物，实现了抗肿瘤药物的定向传输，显著提升肿瘤部位的药物浓度并改善治疗指数，为降低化疗系统性毒性、提高患者耐受性提供了新思路。
总之，Fmoc-α-甲基-L-亮氨酸作为多功能药物修饰基团与活性分子，在创新药物制剂开发、疾病治疗策略优化等方面显示出广阔的应用潜力，其进一步研究有望推动多领域治疗手段的协同发展。
参考文献
[1] Belokon YN, Tararov VI, Maleev VI, Savel'eva TF, Ryzhov MG. Improved procedures for the synthesis of (S)-2-[N-(N′-benzylprolyl) amino] benzophenone (BPB) and Ni (II) complexes of Schiff's bases derived from BPB and amino acids. Tetrahedron: Asymmetry. 1998, 9(23):4249-52.
[2] McKinnie SM, Wang W, Fischer C, McDonald T, Kalin KR, Iturrioz X, Llorens-Cortes C, Oudit GY, Vederas JC. Synthetic modification within the “RPRL” region of apelin peptides: impact on cardiovascular activity and stability to neprilysin and plasma degradation. Journal of medicinal chemistry. 2017, 60(14):6408-27.