背景技术
Ivacaftor( VX-770),化学名为N-(2,4-二叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4 -氧代-3-喹啉甲酰胺，用于治疗CFTR基因发生特定的G551D突 变引起的、6岁以上的CF患者。其合成方法主要采用1,4 -二氢-4-氧代 -3-喹啉羧酸和5-氨基-2,4-二-叔丁基-苯酚两部分缩合反应制备。
5-氨基-2,4-二-叔丁基-苯酚是制备原料药Ivacaftor的关键中间体,其合成方法文献报道较少,根据起始原料的不同有以下2种合成路线:1)以2,4-二叔丁基苯酚为原料,经酯化、硝化、水解、还原四步反应制备目标产品。酯化反应时使用氯甲酸甲酯保护羟基,该物质为剧毒品、易燃、有腐蚀性。硝化过程中会产生异构体杂质,需采用柱层析分离纯化、且消耗大量的洗脱剂,收率低,限制其工业化放大生产。2)江锣斌等以廉价易得的间氨基酚为起始原料，经乙酰化保护氨基、烷基化、水解三步反应制备目标产品。该路线反应步骤较少、操作方便。但烷基化反应时以甲苯做溶剂,且加入大量浓盐酸,对设备要求高,不符合医药合成EHS管理体系要求。再者水解反应时高温回流12h,后处理需经减压蒸馏、调节pH、重结晶等多种工序处理,较为繁琐,收率低。
合成方法[1]
1、2,4-二叔丁基-5-亚硝基苯酚(III)的合成
向2L三颈瓶中通入氮气,依次加入异丙醇1.2L和原料2,4-二叔丁基苯酚100.0 g(0.48mol),搅拌0.5h,缓慢滴加浓硫酸,滴毕后于15~25℃加人亚硝酸钠水溶液0.2L,室温反应3h,反应结束后,减压蒸馏回收溶剂,用0.1L水打浆0.5h,过滤、干燥得98.6 g白色固体III,收率87.3%。
2、5-氨基-2,4-二-叔丁基-苯酚(I)的合成
向2L三颈瓶中通氮气，依次加入乙醇1.4L和III 90.0g(0.38mol),搅拌0.5h,分批加入硫代硫酸钠156.2g(0.38mol),于55℃反应2h,减压蒸馏得到粗品,再经乙酸乙酯/水混合溶剂1.0L重结晶纯化、干燥获得白色固体72.5g,即为目标产物5-氨基-2,4-二-叔丁基-苯酚,收率86.2%,熔点 166.2~168.2℃，总收率75.3%。产品纯度为99.2%。
参考文献
[1]门靖,曹卫凯. Ivacaftor关键中间体2,4-二叔丁基-5-氨基苯酚的合成工艺研究[J]. 精细石油化工进展,2018,19(6):50-53. DOI:10.3969/j.issn.1009-8348.2018.06.014.