6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的制备与磺酰化反应

6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯是一种螺环类化合物，常温常压下为白色至类白色固体粉末，具有较大的环张力和较差的化学稳定性，它难溶于水但是可溶于二甲基亚砜和醇类有机溶剂。6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯主要用作医药化学中间体，可用于氮杂螺[3.3]庚烷类生物活性分子的合成，例如有研究报道它可用于单酰基甘油脂肪酶（MAGL）抑制剂的制备。

制备方法

图1 6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的制备方法

在一个干燥的反应烧瓶中将硼氢化钠（2.4 mmol， 0.3当量）按比例加入到6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯（8.0 mmol）在甲醇（1.7 mL/mmol）中的溶液里，加入时注意控制反应体系的反应温度为0℃。将所得的反应混合物在室温下搅拌反应大约12小时。通过TLC点板监测反应进度，反应结束后将所得的反应混合物在真空下进行浓缩蒸发以除去有机溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯（3ml /mmol）和水（3ml /mmol）中，然后把有机层和水层分开，然后用乙酸乙酯（3x）萃取水相。在无水硫酸镁上干燥水相。过滤除去干燥剂并将所得的滤液在真空下进行浓缩。所得的剩余物通过硅胶柱层析法进行分离纯化即可得到目标产物分子6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯。[1]

磺酰化反应

图2 6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的磺酰化反应

将6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯（210 mg, 1.0 mmol， 1.0当量）和二氯甲烷（5.0 mL， 0.20 M底物）加入搅拌棒的干燥圆底烧瓶中。在溶液中加入三乙胺（0.21 mL, 1.5 mmol， 1.5等量）和盐酸（0.12 mL, 1.5 mmol， 1.5等量）。让反应混合物在室温下搅拌至少2小时，然后加入饱和NaHCO3 （aq）淬灭反应。用二氯甲烷（3 × 20 mL）萃取反应混合物。然后用盐水清洗混合的有机层，在无水硫酸钠上干燥混合物，过滤并在真空中浓缩。所得的剩余物通过使用硅胶柱色谱法（0-50%乙酸乙酯/己烷）纯化即可得到产物。[2]

参考文献

[1] Griffiths, Oliver M.; Photoredox-Catalyzed Preparation of Sulfones Using Bis-Piperidine Sulfur Dioxide - An Underutilized Reagent for SO2 Transfer, Chemistry - A European Journal (2024), 30(12), e202303976.

[2] Wong, Chloe D.; et al, Nickel-Catalyzed Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reaction of Aliphatic Alcohol Derivatives, Angewandte Chemie, International Edition (2025), 64(31), e202509657.