背景及概述
那可丁(noscapine)是来源于罂粟的苯酞四氢异喹啉生物碱，其含量仅次于吗啡。那可丁结构中含两个手性中心，理论上有4个立体异构体，但是自然界中普遍以(-)-α异构体1a存在(图1)。尽管来源于罂粟，那可丁却并不具有镇痛作用，亦不具有呼吸抑制和成瘾性等相关不良反应，而是作为非处方镇咳药在临床上广泛使用，作用机制为缓激肽受体非竞争性拮抗剂。
图1 那可丁结构图
药理活性及临床应用
那可丁的口服生物利用度为31.5%，半衰期为124min，平均体内总清除率为4.78L·h-1，表现出相对合理的药代动力学性质，这使其可口服给药，方便使用。近年来，那可丁被发现可有效抑制多种恶性血液瘤和实体瘤细胞，表现出中等抗肿瘤活性。尤其是，它被证明，可透过血脑屏障，用于替莫唑胺(temozolomide)耐药神经胶质瘤的治疗。此外，那可丁本身，作为治疗非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的候选药物，目前也已处于临床I/II期研究阶段(NCT00183950)。由此可见，那可丁已经成为一个极具开发前景的抗肿瘤药物先导物。因此，通过结构改造，进一步提高抗肿瘤活性，明确构效关系，优化药代动力学性质，阐明作用机制，就成为进一步新药开发亟须解决的关键科学问题。
结构改造与抗肿瘤活性研究
天然产物结构改造，是抗肿瘤新药开发的有效途径。那可丁是一个来源于阿片的苯酞四氢异喹啉类生物碱，最早作为非处方止咳药在临床上使用，口服有效，对人体没有明显的毒副作用。近年来，该化合物被发现可通过干扰微管聚合等多种作用机制，有效抑制肿瘤细胞的恶性增殖，表现出较好的新药开发前景。有鉴于此，以那可丁为先导化合物，通过结构改造，研究构效关系，提高抗肿瘤活性，优化药代动力学性质，阐明作用机制，开展新药创制，引起了广泛关注。然而由于全合成发展相对滞后，目前结构改造主要是基于半合成路线。参考文献[1]主要聚焦近年来基于半合成的那可丁结构改造和抗肿瘤活性研究，并对未来的发展方向和开发前景进行了初步的展望。
参考文献
[1]杨悦,李得峰,罗婷.那可丁结构改造与抗肿瘤活性研究进展.[J]药学学报.2021，56(10):2742-2760