背景及概述
7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-甲酸是合成头孢类抗生素最关键的母核之一，常用缩写：7-AMCA。母环结构由一个β-内酰胺四元环和一个六元二氢噻嗪环稠合而成。数字“3”指的是六元环上的双键位置，这是头孢菌素类化合物的标志性结构。
应用
头孢泊肟酯作为第3代头孢菌素类口服药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强、毒性低等优点，已成为最受关注的新型头孢类药物之一。7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-甲酸是合成头孢泊肟酯的关键母核，目前，7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-甲酸基本依靠从韩国、印度进口，而国内也只有少数企业生产，且质量和进口产品仍存在一定的差距。因此，开发新的技术路线，打破国外垄断，研发适合工业化生产、质量优的生产工艺，具有很大的社会意义。
制备
针对目前以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）或D-7-ACA为起始原料合成7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-甲酸的2种工艺路线均存在工艺条件苛刻、溶剂难回收、环保压力大、产品纯度低等缺陷，为了开发1种适合其工业生产的绿色制备工艺，在以D-7-ACA制备7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-甲酸的基础上，参考文献[1]通过实验考察了关键原材料的用量、反应温度、反应时间等对产品收率及质量的影响。实验结果表明，当反应温度为30℃，反应时间为15min，原料原甲酸三甲酯与D-7-ACA的物质的量比为2∶1，氨水作为碱性析晶试剂时，制得的7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-甲酸产品性状好、纯度高，该工艺更有利于工业化生产。
图1 7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-甲酸的合成路线图
实验操作：
于250mL四口瓶中加入80mL二氯甲烷，降温至<5℃。再加入20gD-7-ACA（0.087mol），搅拌均匀。将20mL原甲酸三甲酯（0.182mol）和25mL甲烷磺酸（0.385mol）加入到四口瓶中，控制反应温度在30℃左右，快速搅拌，反应时间约15min。待溶液澄清后，取适量反应液至安瓿瓶中，加流动相进行稀释，用HPLC检测D-7-ACA，残留应<1%。于四口瓶中继续滴加150mL20%醋酸钠甲醇溶液，搅拌，反应2h。过滤、洗涤，得到约35g（0.296mol）的白色甲烷磺酸钠固体。将滤液降温至0~5℃，加入40mL冷水（0～5℃）和0.5g焦亚硫酸钠，水解2h。再加入80mL二氯甲烷，搅拌5min。将溶液全部转移至分液漏斗中，静置10min，分相，弃去二氯甲烷相。控温0～5℃，向水相中缓慢滴加8%~10%的氨水溶液，待溶液出晶变浑浊，则停止滴加氨水。将温度升至25℃，养晶1h。继续滴加氨水，调节pH值终点为3～4之间。养晶30min，之后，进行抽滤。分别用50mL水和50mL甲醇洗涤滤饼。将洗涤后的固体放入50℃真空干燥箱中进行干燥。所得产品7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-甲酸重量为14.2g，重量收率为71.0%，水分为0.52%，HPLC检测纯度为99.01%。
结论
以D-7-ACA为原料，二氯甲烷作溶剂，甲烷磺酸作催化剂，原甲酸三甲酯提供甲氧基，一步甲氧基化制备了7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-甲酸。筛选了影响产品收率及质量的关键因素，制备出的产品具备颜色浅、纯度高的优点。
与7-ACA作起始原料制备7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-甲酸相比，所用原料和辅料易采购、价格低廉，且合成路线反应步骤简单、生产成本低。
较已有的D-7-ACA作原料制备7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-甲酸工艺相比，使用溶剂较为安全，不使用易燃易爆的乙醚，且后处理简单，不存在乙醚超声洗涤过程。在反应结束后，再加入醋酸钠醇溶液，得到纯度较高的甲烷磺酸钠盐，催化剂实现了部分的回收利用，制得的7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-甲酸色白，呈颗粒状，与市场同类产品相比，具有很大的优势，更有利于工业化生产。
参考文献
[1] 孙美婷,姜鹏鹏,梁丙辰,王宇栋.7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-甲酸的合成.[J]煤炭与化工.第42卷第11期.