2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-甲酸的制备与医药应用

2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-甲酸是药物分子瑞博西尼的合成中间体，常温常压下为白色至浅黄色固体，难溶于水和乙醚但是可溶于N,N-二甲基甲酰胺。2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-甲酸具有羧酸类物质的通用理化性质，可由相应的醛类物质前体通过氧化反应制备得到，它可用于药物分子瑞博西尼的生产工艺中。

制备方法

2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-甲酸可由相应的醛类前体物质通过氧化反应制备得到。

图1 2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-甲酸的制备方法

在一个反应烧瓶中将N,N-二甲基甲酰胺（30ml）中溶解氧化剂oxone （7.5 g, 12.2 mmol）和2-氯-7-环戊基- 7h -吡罗[2,3-d]嘧啶-6-乙醛（22.2 mmol）。将所得的反应混合物在室温下搅拌反应大约12小时。通过TLC点板监测反应进度，反应结束后用水（150ml）将反应混合物进行淬灭，然后继续搅拌反应混合物大约2小时。反应结束后将反应混合物在真空下进行浓缩，所得的剩余物通过打浆的方式进行提纯即可得到目标产物分子2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-甲酸。[1]

医药应用

2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-甲酸主要用作药物分子瑞博西尼的合成工艺中，具体的合成方法为：以2,4-二氯-5-溴嘧啶为起始原料，经取代反应得到5-溴-2-氯-4-(环戊胺基)嘧啶，然后经Sonogashira偶联反应得到3-[2-氯-4-(环戊胺基)嘧啶-5-基]-2-丙炔-1-醇，在四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液中关环得2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醇，再通过流体化学被2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)/亚氯酸钠氧化得2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸，经酰胺化反应制得瑞博西尼重要中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺。总收率约51%，终产物HPLC纯度99.2%，方法中用DL-α-生育酚甲氧基聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS-750-M)水溶液作为反应溶剂，通过胶束化学提高了Sonogashira偶联反应收率，通过连续流化学规避氧化反应的安全隐患，操作简化。[2]

参考文献

[1] Wang, Cheng; et al, Discovery and structural optimization of potent epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors against L858R/T790M/C797S resistance mutation for lung cancer treatment, European Journal of Medicinal Chemistry 2022, 237, 114381.

[2] 张立光等. 瑞博西尼重要中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的合成[J].中国医药工业杂志, 2022, 53: 4.