背景技术
4-乙酰基萘甲酸是驱虫剂阿福拉纳的关键中间体。阿福拉纳(Afoxolaner),商品名尼可信(NexGard),是勃林格殷格翰公司于2017年8月在中国上市的首款同时针对蜱虫和跳蚤两种寄生虫的犬用口服驱虫药，其属于异恶唑啉类化合物,作用原理为通过抑制节肢动物GABA氯离子通道,进而神经高度兴奋导致死亡。
专利CN115448831A公开了一种4-乙酰基萘甲酸的合成工艺,其具体为以1-溴萘为起始物料,通过傅克酰基化得到4-乙酰基-1-萘乙酮,再经过对甲苯磺酸、甲醇制得缩醛,最后通过格氏反应,酸化得到4-乙酰基萘甲酸,该方法收率较低,并且需要用到正丁基锂,价格高且危险。专利CN113354530A公开了一种以1，4‑萘二甲酸为起始物料，通过酯化‑水解‑缩合‑水解‑水解得到4‑乙酰基萘甲酸，该路线步骤较多，后处理比较繁琐，实际放大操作会有弊端。文献Justus Liebigs Annalen der Chemie，1932，vol，p .99，115报道了以4‑乙酰基‑1‑溴萘为起始物料，通过氰基化‑水解得到4‑乙酰基萘甲酸。该路线缺点是需要用到剧毒的氰化钾，反应温度200℃超高，水解时用到硫酸，硫酸对设备有强烈腐蚀不利于工业化生产。
合成方法[1]
4‑乙酰基‑1‑甲基萘合成：在100ml的三口瓶中加入50ml二氯甲烷，降温至0℃；加入26.7g（0.2mol）三氯化铝；缓慢滴加乙酰氯15.7g（0.2mol）；搅拌1h后缓慢滴加1‑甲基萘14.2g（0.1mol），滴完缓慢恢复至室温反应0.5小时；反应完全后处理，将反应液缓慢倒入40ml冰水中淬灭，分相；有机相水洗至中性（20ml×3），干燥，脱溶，得黄色油状物17.2g，收率93.5%；
4‑乙酰基‑1‑萘甲酸合成： 在100ml的三口瓶中加入20ml DMF，加入N‑羟基邻苯二甲酰亚胺1.47g（9mol），乙酸锰1.56 g（9mol），4‑乙酰基‑1‑甲基萘17.2g（92mmol）；30%过氧化氢22.6g（0.2mol）加入10mlDMF稀释，缓慢滴入反应瓶中，1小时滴完；滴完升温至120℃反应3小时，将反应液缓慢倒入预冷得亚硫酸钠溶液中淬灭；乙酸乙酯萃取20ml×3，干燥，脱溶至2倍体积，降温至0~10℃析晶，抽滤，得4‑乙酰基萘甲酸18.1g，收率90.5%；纯度98.23%。
参考文献
[1]济南久隆医药科技有限公司. 一种4-乙酰基-1-萘甲酸的合成方法:CN202311367019.5[P]. 2024-01-12.