HCTU6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯在多肽合成中的应用

HCTU6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯是一种重要的有机合成试剂。白色或灰白色粉末，其主要用于固相支持以串联寡核苷酸合成，生产多核苷酸，在药物合成等领域有重要应用，可作为多肽合成中的缩合剂，促进氨基酸之间的肽键形成。

应用

1、张梓杰等人对I-C-F-6的固相合成工艺进行系统研究。以树脂类型、缩合剂类型、反应时间和投料比为考察因素进行L₉(3⁴)正交实验设计,以相对含量为考察指标,优选合成工艺,并进行工艺验证和工艺放大研究。确定合成I-C-F-6的最佳工艺：用Fmoc-Gly-Wang树脂,以HCTU6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺为缩合剂,以1∶5为投料比反应2h。以此工艺制备的I-C-F-6目标肽产率达77.03％,验证实验重复性好,5倍和25倍放大实验中目标肽的产率分别为62.86％和78.69％。由此建立的I-C-F-6合成工艺产率较高,重复性好,可为进一步的新药研究奠定基础[1]。

2、陆东涛等人采用固相合成/液相环化方法合成海洋环肽stylissamideⅠ。以2-氯三苯甲基氯树脂(简称二氯树脂)为载体,选用HCTU6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)为缩合试剂依次连接9-笏甲氧羰基保护的氨基酸,在三氟乙醇(TFE)的作用下将直链肽从树脂上切割下来,然后使用(3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基六氟磷酸盐(PyAOP),N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)和N-甲基吗啡啉(NMM)在溶液中完成环合,最后在三氟乙酸(TFA)的处理下脱去侧链保护基,获得环肽粗品。经反相高效液相色谱对所合成的环肽粗品进行纯化,终产物纯度98.9％。因此，首次完成海洋环肽stylissamideⅠ的全合成,总收率为67％。较好地为stylissamideⅠ的固相全合成提供了参考[2]。

3、吴也等人合成能够诱导T淋巴细胞白血病Jurkat细胞凋亡的花椒属环八肽Zanriorb A1。通过9-芴甲氧羰基(Fmoc)固相合成法,以2-氯三苯基氯树脂(CTC)为载体,Fmoc-Gly-OH为起始原料,N,N-二异丙基乙胺(DIEA)/HCTU6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯为缩合体系,在液相经1-羟基苯并三氮唑(HOBt)/苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸(PyBOP)/DIEA实现环合,所得化合物通过RP-HPLC、MS等光谱表征。通过本法顺利得到纯度>98%的花椒属环八肽Zanriorb A1,总收率为48%。因此，该合成方法具有可行性,操作简单,总收率高,目标化合物可用于抗Jurkat细胞的药物研究[3]。

参考文献

[1] 张梓杰,曾琪,张佟,等. 鳖甲活性寡肽I-C-F-6的合成工艺研究[J]. 西北药学杂志,2023,38(5):98-102. DOI:10.3969/j.issn.1004-2407.2023.05.017.

[2] 陆东涛,刘超,秦路平,等. 海洋环肽stylissamideⅠ的全合成研究[J]. 药学实践杂志,2019,37(5):444-449. DOI:10.3969/j.issn.1006-0111.2019.05.011.

[3] 吴也,凌保东,宋丽,等. 花椒属环八肽Zanriorb A1的固相合成[J]. 成都医学院学报,2017,12(1):40-43,48. DOI:10.3969/j.issn.1674-2257.2017.01.010.