1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇的制备与应用

概述

1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇别名5-羟基-7-氮杂吲哚，是一种分子式为C₇H₆N₂O，分子量为134.14的含氮杂环有机物。实验测定，该物质的熔点约为219-220°C，故其常温常压下可以稳定存在，一般呈黄色至棕色结晶粉末状，常作为合成原料制备BCL2抑制剂Venetoclax[1]。

制备方法

综合现有研究，1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇通常以5‑溴‑7‑氮杂吲哚为原料，经氨基保护，低温下成硼酸水解得羟基取代物的合成路线制备。但是，该路线需要用到双三甲基硅基胺基锂和丁基锂，放大操作不安全，总收率较低。又或者，以5‑溴‑7‑氮杂吲哚为原料，经甲醇钠取代溴，再经去甲氧基化反应得到羟基物，经缩合制得目标产物。但该路线甲醇钠的用量过大，后处理产生很多废水，另外三溴化硼易于挥发，毒性大，不便于工业化放大操作，因此，提出一种1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇的制备方法来解决上述的问题具有重要意义。

优化后的制备工艺步骤如下：以5‑溴‑7‑氮杂吲哚为原料，在反应瓶中加入格氏试剂150mL，搅拌下滴加正丁基锂的THF溶液10mL，滴毕，反应3-5min，加硼酸三甲酯2-4g，加毕，于室温反应0.5-1.5h经一系列后处理过程得1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇。该制备方法通过用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化得固体1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇。相较于其他工艺，该合成方法甲醇钠的用量极少，避免了在反应过程中产生大量废水。并且，通过由正丁基锂代替了丁基锂，实现了反应时反应条件温和，环境友好，收率较高，避免了生产过程中其制备成本过高，更加方便了使用者使用[2]。

应用

ABT‑199(Venetoclax)，化学名2‑[(1H‑吡咯并[3‑B]吡啶‑5‑基)氧基]‑4‑[4‑[[2‑(4‑氯苯基)‑4‑二甲基环己‑1‑烯基]甲基]哌嗪‑1‑基]‑氮‑[3‑硝基‑4‑[[(四氢吡喃‑4‑基)甲基]氨基]苯磺酰胺]苯甲酸甲酯，是一种实验性B细胞淋巴瘤因子‑2(BCL‑2)抑制剂，由艾伯维公司和罗氏公司联合开发。作为一种可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)凋亡的蛋白，ABT‑199旨在选择性抑制BCL‑2因子的功能，恢复细胞的通讯系统，让癌细胞自我毁灭，以达到治疗肿瘤的效果，5-羟基-7-氮杂吲哚是制备该药物的重要起始原料[1-2]。

具体地，ABT‑199(Venetoclax)合成方法包括如下步骤：以2,4-二氟苯甲酸甲酯为原料，与1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇缩合反应得到Ven16，通过重结晶除去4位取代异构体和其它杂质。再与N-Boc-哌嗪反应，水解得到Ven18。Ven18与Ven21缩合，三氟乙酸脱Boc得到Ven20，再与Ven7反应即可。该工艺各步反应中间体都有良好的晶型，可以通过结晶来进行纯化，以达到对工艺的中控要求，最终产品Venetoclax也可以经重结晶得到HPLC纯度大于99.5%，单杂小于0.1%的产品Venetoclax，具有工业化应用价值[3]。

参考文献

[1]管政,李亮,顾问,等.5-羟基-7-氮杂吲哚的制备方法:CN201911154503.3[P].

[2]蒋信义,徐军,刘汝章.一种5-羟基-7-氮杂吲哚的制备方法:CN202110149751.X[P].

[3]周军明.一种BCL-2抑制剂Venetoclax的合成方法:CN201710271772.2[P].