背景技术
芴甲氧羰基-L-天冬氨酸-1-叔丁酯是合成多肽，特别是液相法合成多肽的重要中间体。它是一种常用的氨基酸保护试剂，英文名Fmoc‑Asp‑OtBu，CAS号129460‑09‑9。现有的合成技术中，需要用到的试剂（Z‑Osu，Pd/C等）价格昂贵，使得产品成本高，不适合工业化生产。
制备方法
将90克天冬氨酸(分子量133，0.68 摩尔)加入600毫升甲醇中，降温至‑10℃，滴加120毫升乙酰氯，完毕，室温反应，薄板层析监测反应，反应完毕，加乙醚结晶，抽滤得天冬氨酸‑5‑甲酯盐酸盐105克，收率85%。
将上步得到的105克天冬氨酸‑5‑甲酯盐酸盐（分子量183.5，0.57摩尔）溶于1000毫升四氢呋喃，降温至10℃以下，滴加177毫升三乙胺（分子量101，1.27摩尔），完毕；外围冰 水浴降温，缓慢滴加101毫升三氟乙酸酐（分子量210，0.7 摩尔），滴加完毕反应即结束，将反应体系水洗一次，饱和碳酸氢钠溶液洗两次，饱和食盐水洗至中性，干燥，基本蒸干乙酸乙酯，加石油醚结晶，得三氟乙酰天冬氨酸‑5‑甲酯86克，收率86%。
将上步得到的86克三氟乙酰天冬氨酸‑5‑甲酯（分子量174.5，0.49摩尔）溶于930毫升甲基叔丁基醚中，降温至15℃，滴加74克浓硫酸（分子量98，0.74摩尔），完毕，通入72克异丁烯（分子量56，1.28摩尔），通完后控制温度在0℃左右，反应过夜，薄板层析监测，反应结束抽去过量的异丁烯，反应体系用饱和碳酸氢钠溶液洗三次，饱和食盐水洗一次，干燥，蒸干溶剂，得油状物三氟乙酰天冬氨酸‑5‑甲酯‑1‑叔丁酯119克，收率98%。
将上一步的油状物119克（分子量247.5，0.48摩尔）溶于1.2升乙醇中，控制温度0‑5℃，滴加碳酸钠溶液（102g碳酸钠溶于600毫升水），反应4小时，反应结束，仍控制温度0‑5℃，用50%柠檬酸溶液将体系调至pH6～7，体系中逐渐有固体析出，抽滤得天冬氨酸‑1‑叔丁酯59克，收率59%。
将上步得到的59克天冬氨酸‑1‑叔丁酯（分子量206，0.286摩尔）悬浮于600毫升丙酮与600毫升水的混合溶液中，加入96克碳酸氢钠（分子量84，1.14摩尔），分批加入96克9‑芴甲基‑N‑琥珀酰亚胺基碳酸酯固体（分子量337，0.286摩尔），并用浓碱保持体系pH8～ 9，薄板层析监测反应，反应结束，向体系中加入1.2升乙酸乙酯，用柠檬酸将体系pH调至2～ 3，分层，去水相，油相用饱和食盐水洗至中性，干燥，基本蒸干溶剂，加石油醚结晶，抽滤，得101克芴甲氧羰基-L-天冬氨酸-1-叔丁酯(分子量：411.5)，收率86%。
参考文献
[1]吉尔生化(上海)有限公司,上海吉尔多肽有限公司. 一种N-(9-芴甲氧羰基)-天冬氨酸-1-叔丁酯的制备方法:CN202410049902.8[P]. 2024-04-12.