利格列汀中间体8-溴-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮的一种制备方法

背景技术

利格列汀(linagliptin)化学名为8-[(3R)-3氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2，6二酮，由勃林格殷格翰公司和礼来公司联合研发，2011年5月美国FDA批准上市。在已报道的合成路线中，直接采用8-溴-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮作为原料，在氮气保护下，与2-丁炔在金属铜的作用下制备利格列汀中间体，收率为91.1％，该方法采用价格昂贵的8-溴-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮，造成了工业生产成本偏高的问题，体系需采用氮气保护，对操作要求较高，且缩合过程使用了铜试剂，然而在嘌啉结构中，铜与嘌啉的中N和O易形成较为稳定的络合，易导致重金属超标，在合成利格列汀的过程中难以除去。

因此，本文将介绍一种针对8-溴-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮的合成方法，该方法原材料廉价易得，反应条件温和，工艺简单，环境友好，操作简便。能够有效地降低生产利格列汀的成本。

合成方法^[1]

步骤一：将2-溴-4-甲基咪唑(1.610g，10mmol)，N-甲基脲(0.889g，12mmol)，叔丁基过氧化氢(70％，2.574g，20mmol)，20mL乙腈依次加入到100mL烧瓶中，将反应体系加热至70℃，搅 拌反应8h，反应完冷却至室温，加入80mL乙酸乙酯稀释反应液，以饱和氯化钠水溶液洗涤一次，再水洗两次，减压旋蒸掉乙酸乙酯得到粗产物。粗产物用二氯甲烷与环己烷重结晶，得到2.372g化合物II，收率96％，纯度99％。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ13.00(s，1H)，12.27(s，1H)，8.19(s，1H)，7.87(s，1H)，2.75(s，3H)。质谱(ESI)：m/z＝246.9828(M+H)⁺。

步骤二：将化合物II(2.471g，10mmol)，碳酸钾(2.764g，20mmol)，NBS(4.450g，25mmol)，20mL二氯乙烷，依此加入到100mL烧瓶中，将反应体系加热至60℃，搅拌反应5h，反应完冷却至室温，加入80mL乙酸乙酯稀释反应液，以饱和氯化钠水溶液洗涤一次，再水洗两次，减压旋蒸掉乙酸乙酯得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯与止己烷重结晶，得到2.377g化合物8-溴-3-甲基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮(III)， 收率97％，纯度99％。¹HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.00(s，1H)，11.18(s，1H)，3.31(s，3H)。

参考文献

[1] 南京奇可药业有限公司. 一种利格列汀中间体的制备方法:CN201910902612.2[P]. 2019-12-13.