背景技术
沙库巴曲是一种脑啡肤酶抑制剂，沙库巴曲钠是其钠盐形式，化学名:(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯钠盐，专利US5217996A最早公开了沙库比曲及沙库巴曲钠的制备方法，但未涉及沙库巴曲钠的晶型、吸湿性等具体的理化数据。
晶型制备[1]
1、沙库巴曲钠晶型A的制备
将112mg沙库巴曲溶解于2mL乙醇中，滴加每0.1mL含有10.9mg氢氧化钠的乙醇溶液，搅拌0.5小时，减压浓缩，得到的残留物用乙醇/正庚垸(1/19，体积比)300mL悬浮搅拌过夜,过滤,40℃真空干燥，得到固体。将该固体加入至10mL异丙醇中,搅拌72小时后，离心弃上清，得到的固体放在40℃烘箱中烘干，得到白色固体，即A型沙库巴曲钠。通过熔点仪测定,A型沙库巴曲钠在167-168℃左右出现熔融现象。
2、沙库巴曲钠晶型B的制备
将112mg沙库巴曲溶解于2mL乙醇中，滴加每0.5mL含有9.29mg氢氧化钠的乙醇溶液，搅拌0.5小时，减压浓缩，得到干燥固体。将30mg该干燥固体溶解在0.6mL的乙醇中，将该溶液所在的小号玻璃瓶用封口膜封口戳孔之后置于含有5mL乙酸乙酯的玻璃瓶中，旋紧瓶盖。室温下放置15天后,取出小号玻璃瓶，离心弃上清，得到白色固体，即B型沙库巴曲钠盐。通过熔点仪测定,B型沙库巴曲钠盐在133-136℃左右出现熔融现象。
3、沙库巴曲钠晶型C的制备
将112mg沙库巴曲溶解于2mL乙醇中,滴加每0.5mL含有9.29mg氢氧化钠的乙醇溶液,悬搅拌0.5小时,减压浓缩,得到干燥固体。将30mg该干燥固体加入至1mL异丙醇中，搅拌72小时后，离心弃上清，得到的固体放在40℃烘箱中烘干，得到白色固体，即C型沙库巴曲钠盐。通过熔点仪测定,C型沙库巴曲钠盐在136±5℃左右出现熔融现象。
4、沙库巴曲钠晶型D的制备
将112mg沙库巴曲溶解于2mL乙醇中,滴加每0.5mL含有9.29mg氢氧化钠的乙醇溶液,搅拌0.5小时,减压浓缩，得到干燥固体。将30mg该固体加入至1mL 3-戊酮中，搅拌72小时后，离心弃上清，得到的固体放在40℃烘箱中烘干，得到白色固体，即D型沙库巴曲钠盐。通过熔点仪测定,D型沙库巴曲钠盐在117±5℃左右出现熔融现象。
5、沙库巴曲钠晶型E的制备
将112mg沙库巴曲溶解于2mL乙醇中，滴加每0.5mL含有9.29mg氢氧化钠的乙醇溶液，搅拌0.5小时,减压浓缩，得到干燥固体。将30mg该干燥固体加入至1mL 2-丁酮中，溶清,滴加乙酸乙酯至出现浑浊，,将浑浊液离心弃上清，得到的固体放在40℃烘箱中烘干，得到白色固体，即E型沙库巴曲钠盐。通过熔点仪测定,E型沙库巴曲钠盐在130±5℃左右出现熔融现象。
参考文献
[1]诺瑞特国际药业股份有限公司. 沙库比曲钠盐新晶型:CN201680089008.7[P]. 2019-04-19.