简介
近30多年来,肺癌一直占据全球各种恶性肿瘤发病率与致死率的首位。由爱尔兰Jazz生物制药公司于2004年研制芦比替定(lurbinectedin,CAS:497871-47-3)是海鞘素(lurbinectedin)的衍生物,为RNA聚合酶II的抑制剂,能与DNA双螺旋结构上的小沟共价结合。芦比替定可使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。作为一种选择性的致癌基因转录抑制剂,其能够在抑制肿瘤基因转录的同时，调节肿瘤微环境导致肿瘤细胞凋亡。凭借这一独特的双重作用机制,芦比替定在众多化合物中脱颖而出。
2018年8月美国食品药品管理局(FDA)授予芦比替定静脉注射用粉针剂用于治疗疾病进展的转移性SCLC成人患者罕用药地位。2019年12月17日,爱尔兰Pharma Mar生物制药公司向美国FDA提交芦比替定注射液新药上市申请(NDA),用于治疗先前接受含铂治疗后已进展SCLC患者的二线治疗药物,FDA于2020年6月15日批准芦比替定静脉注射用冻干粉针剂上市,商品名为Zepzelca,成为20多年来治疗SCLC的首个新化学实体。
非临床药理毒理学[1]
1、致畸、致突变
尚未进行芦比替定的致癌性试验,芦比替定对哺乳动物细胞无基因毒性,体外细菌逆向突变Ames试验,无论代谢物是否激活,芦比替定均无致突变性。
2、对生殖能力的影响
尚未对芦比替定开展影响生育能力的研究。在大鼠、犬或猴的一般毒理学研究中，未观察到芦比替定对动物生殖器官有任何变化。然而，这些实验研究中芦比替定最大给药剂量和药物的接触浓度均低于人用静脉注射芦比替定3.2mg・(m2)-1的剂量水平。在一项生殖毒性研究中,给妊娠大鼠于妊娠第10天单次静脉注射芦比替定静脉注射液0.6mg・(m2)-1，相当于人用临床推荐剂量3.2mg・(m2)-1的20%,可导致植入后胚胎数100%损失。
临床药理毒理学[1]
1、作用机制
芦比替定是一种DNA烷基化药物，可与DNA小凹槽的鸟嘌吟残基共价结合,形成加成物,并导致DNA螺旋向凹槽弯曲。此过程引发一系列影响转录因子活性并损害DNA修复途径和结合蛋白的后续活性,包括某些转录因子和DNA修复途径,最终导致双链DNA断裂,细胞周期紊乱并促使细胞死亡。芦比替定其他作用机制包括抑制RNA聚合酶-II活性,通过核再分布使尤因肉瘤癌蛋白(Ewing Sarcoma Oncoprotein,EWS-FL11)失活,在休外有抑制人单核细胞的活性,并能减少小鼠植入异种肿瘤中的巨噬细胞浸润。
2、药效学
芦比替定的接触与应答的关系和药效的药效学时程尚未完全确定。
2.1毒理学：芦比替定通过与DNA共价结合发挥其化疗活性,导致双链DNA 断裂及其后的细胞死亡。与骨髓抑制有关,接受芦比替定治疗的患者应密切监测细胞减少的迹象。在开始治疗之前,确保基线中性粒细胞计数>1.5x109・L-1,血小板计数>100x109・L-1,如果中性粒细胞计数<0.5x109・L-1,应考虑补充使用粒细胞集落刺激因子(granul ocyte colony-stimulating factor,G-CSF)。在治疗过程中监测基线和定期检查肝功能,并根据观察到的肝毒性严重程度考虑维持剂量、减少剂量或永久停止治疗。
2.2心脏电生理学：芦比替定静脉注射液的推荐剂量为3.2mg・(m2)-1,治疗后QTe间期均未出现明显升高(>20ms)。
3、药动学
按照美国FDA批准的临床推荐剂量,血浆药物浓度峰值(Cm)和药物血浆浓度-时间曲线下面积(AUC,w)的几何均值与变异系数( coefficient ofvariation,CV)分别为107ug・L-1(79%)和551ug・h・L-1(94%)。每3周重复给药一次后,血浆中未观察到芦比替定的蓄积。
3.1分布：稳态时,芦比替定的分布容积与CV为504L(39%)。与白蛋白和α-1-酸性糖蛋白的血浆蛋白结合率约为99%。
3.2消除：芦比替定的终末半衰期为51h。血浆总清除率与CV为11L・h-1(50%)。
3.3代谢：芦比替定在体外由CYP3A4代谢。
3.4排泄：单次注射带放射性标记的芦比替定注射液后,从大便回收89%放射性剂量,<0.2%为原形药,从尿液回收6%放射性剂量,1%为原形药。
3.5特殊人群的药动学：患者年龄(18~85岁)、性别、体质量(39~154kg)、轻度至中度肾损伤[肌酐清除率(CLcr)为30~89mL・min-1]或轻度肝损伤[总胆红素=正常值上限(upper limit of normal,ULN)和丙氨酸氨基转移酶(AST)>ULN,或总胆红素为1.0~1.5倍ULN和AST为任意值,对静脉注射芦比替定的药动学无临床意义的影响。对于严重肾损伤患者[CLcr<30mL・min-1)和中度或严重肝损伤患者[总胆红素>1.5倍ULN和AST为任意值],静脉注射芦比替定的药动学参数尚未进行研究。
参考文献
[1]陈本川. 治疗小细胞肺癌新药——芦比替定(lurbinectedin)[J]. 医药导报,2021,40(6):846-850,封3. DOI:10.3870/j.issn.1004-0781.2021.06.029.