简介
6-氨基-2-羟甲基正己烷- 1 -醇（6-Amino-2-hydroxymethylhexan-1-ol）是一类含氨基与双羟基的多功能脂肪族化合物，分子式为C7H17NO3，分子量 163.22 g/mol，分子骨架为直链己烷，C-1位和C-6位分别为羟甲基（-CH₂OH）和氨基（-NH₂），C-2位连接另一个伯羟基，形成双羟基-氨基的对称官能团布局。具有多反应位点，氨基可参与酰胺化、缩合等反应，双羟基可进行选择性保护与衍生化（如磷酰胺化），氨基的亲水性与脂肪链的疏水性形成平衡，其衍生化产物可调控目标分子的脂水分配系数，适配生物膜穿透需求。双羟基的存在使其能与核酸单体形成稳定的连接键，氨基则可高效偶联亲脂性基团或生物活性分子。尤其适用于改善生物大分子的细胞摄取效率，解决传统寡核苷酸极性过高、跨膜能力弱的问题。
图一 6-氨基-2-羟甲基正己烷- 1 -醇
合成
6-氨基-2-羟甲基正己烷- 1 -醇通过两步核心反应制备，原料易得、收率优异，具体流程如下：缩合反应以 4 - 溴丁腈和丙二酸二乙酯为起始原料，在钠和乙醇催化下发生缩合反应；还原反应采用氢化铝锂（LiAlH₄）作为还原剂，在四氢呋喃（THF）溶剂中对缩合产物进行还原，同时将氰基（-CN）还原为氨基（-NH₂）、酯基还原为羟甲基（-CH₂OH），最终得到6-氨基-2-羟甲基正己烷- 1 -醇。反应步骤简洁、收率稳定、产物纯度高，无需复杂纯化流程。具体步骤如下：
第一步：缩合反应
以4-溴丁腈为起始原料，与丙二酸二乙酯发生缩合反应。反应体系中加入金属钠（Na）作为催化剂，以乙醇（CH₃CH₂OH）为溶剂；反应过程无需额外控制特殊温度（按常规缩合反应条件进行），最终该步反应的分离产率为 85%，得到用于下一步还原的中间产物。
第二步：还原反应
将第一步得到的缩合反应中间产物溶于四氢呋喃（THF） 中，加入氢化铝锂（LiAlH₄） 作为还原剂进行还原反应；氢化铝锂需在无水 THF 体系中使用（避免水解失活），反应完成后经后处理（如淬灭、萃取、纯化等常规有机合成后处理步骤），最终得到目标化合物6-氨基-2-羟甲基正己烷- 1 -醇，该步还原反应的分离产率为 93%。
反义寡核苷酸的末端修饰
6-氨基-2-羟甲基正己烷- 1 -醇的核心应用为抗流感反义寡核苷酸的末端功能化修饰，通过其衍生化产物提升 ODNs 的抗病毒活性，具体应用路径如下：以6-氨基-2-羟甲基正己烷- 1 -醇为中间体，经三步反应制备寡核苷酸修饰用磷酰胺单体：酰胺化反应与山嵛酸（behenic acid）在 1-乙基-3-（3-二甲胺基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC）催化下，于乙腈中反应（室温至 50℃），形成 N-酰化产物（收率 88%），引入亲脂性长链；选择性保护用 4,4'- 二甲氧基三苯甲基（DMT）对其中一个伯羟基进行选择性保护，避免多位点反应，收率 37%；磷酰胺化与 2 - 氰基乙基 - N,N,N',N'- 四异丙基磷二酰胺在二异丙基铵四唑盐催化下反应，得到目标磷酰胺修饰单体（收率 78%），该单体可直接用于 DNA 合成仪上的寡核苷酸修饰。
将上述由6-氨基-2-羟甲基正己烷- 1 -醇制备的衍生化单体偶联到抗流感寡核苷酸 Flutide 的 3' 末端，得到亲脂性修饰产物 Flutide-I，其生物活性表现出显著优势：抑制病毒诱导细胞病变（CPE）的 EC₅₀值为（0.26±0.16）μM，抑制病毒 RNA 复制的 EC₅₀值为（0.11±0.03）μM，分别较未修饰的 Flutide 提升 6.69 倍和 19.55 倍；浓度高达 20μM 时仍未表现出明显细胞毒性（CC₅₀>20μM），生物安全性优异；亲脂性修饰降低了寡核苷酸的极性，提升其细胞膜穿透能力与细胞摄取效率，进而增强抗病毒作用[1]。
图二 6-氨基-2-羟甲基正己烷- 1 -醇的制备
参考文献
[1]Zhang J, Lu D, Li A, et al. Design, synthesis and anti-influenza virus activities of terminal modified antisense oligonucleotides[J]. Tetrahedron Letters, 2014, 55: 94-97.