匹格列酮是一种噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，属于胰岛素增敏剂，主要用于治疗2型糖尿病。其作用机制是通过激活过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPAR-γ），从而改善外周组织和肝脏的胰岛素敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，并减少肝糖输出。其作用机制为通过激活PPAR-γ受体，调节胰岛素相关基因的转录，改善胰岛素抵抗12。适用于2型糖尿病患者，可单独使用或与其他降糖药（如二甲双胍、胰岛素等）联用。
合成方法
1 将10 mL配有石墨电极（阳极和阴极）的烧瓶装入1.0当量（0.5 mmol）的5-芳基亚砜基-2,4-二酮和1.0当量（0.5 mmol）的碳酸钠。加入5.0 mL二甲基亚砜和100 μL蒸馏水（5.5 mmol）。在室温下以恒定电流（10 mA）反应2小时。用15 mL 0.1 mol/L盐酸溶液洗涤反应混合物，乙酸乙酯（3×15 mL）三次萃取。合并有机相，减压浓缩。通过水/甲醇重结晶或硅胶柱色谱（洗脱剂：1:1正己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯）纯化，得产物匹格列酮。[1]
2 5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基}-2,4-噻唑烷二酮的制备将53.16 g （150 mmol）5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]亚苄基}-2,4-噻唑烷二酮、750 ml水、180 ml四氢呋喃及60 ml 1.0N氢氧化钠溶液。混合物在室温下搅拌10分钟后冷却至15℃。向冷却后的混合物中缓慢加入15毫升催化剂溶液（制备方法：将0.696克（6毫摩尔）二甲基乙酰肟与0.036克（0.15毫摩尔）六水合氯化钴溶解于15毫升二甲基甲酰胺中）。将11.34 g（300 mmol）硼氢化钠溶于15 ml 1.0N氢氧化钠溶液（用水稀释至70 ml），于15 °C下3小时内缓慢滴加至反应混合物中。反应混合物在15 °C下搅拌3小时。通过滴加78毫升丙酮淬灭反应混合物，以消除残留的硼氢化钠。将所得溶液在室温（22-24℃）下滴加24毫升冰醋酸（用52毫升水稀释），直至溶液pH值达到6.0-6.5。酸化后产物以灰白色固体沉淀。将沉淀置于冰浴中冷却至0-5℃，搅拌30分钟后过滤。收集的产物用三份450毫升水洗涤，于55℃真空烘箱中干燥18小时，得53克灰白色固体产物匹格列酮（收率99%）。[2]
3 向二甲基乙醛肟（7.8 kg，67.2 mol）和二甲基甲酰胺（90 L）中加入硝酸钴六水合物（0.75 kg，2.5 mol）溶液，再加入4%氢氧化钠溶液（78 L）。(90 L) 向35℃下甲醇(120 L)中搅拌的自燃性非亲核性物质(60 kg, 169 mol)溶液中加入水(420 ml)。在20℃下，将4%氢氧化钠溶液（27 L）缓慢（150 ml/min）滴加至硼氢化钠（11.1 kg溶于120 L水）混合物中，持续3小时。继续搅拌3小时后，向反应混合物中加入活性炭（3 kg）。于20℃下持续搅拌约30分钟。将反应混合物通过硅藻土床过滤。用冰醋酸（24 L）将滤液pH值调节至6.5-7.0范围。于25℃搅拌45分钟后，分离固体经水（60 L）及甲醇（2×75 L）洗涤，70℃真空干燥8小时，得化合物1（59.2 kg），收率98%，纯度>98%。分离固体。过滤固体。用水（60 L）和甲醇（2×75 L）洗涤固体。于70℃真空干燥8小时，得产物匹格列酮。[3]
参考文献
[1] de Castro, Pedro P.; et al Electrochemical reduction of 5-benzylidene thiazolidine-2,4-diones: a greener approach to the preparation of glitazone APIs Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom) (2023), 59(61), 9404-9407
[2] Adiyaman, Mustafa; et al A process for the production of 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridylethoxy)benzyl]-2,4-thiazolidinedione hydrochloride World Intellectual Property Organization Patent Number WO2004000810
[3] Madivada, Lokeswara Rao; et al An Improved Process for Pioglitazone and Its Pharmaceutically Acceptable Salt Organic Process Research & Development (2009), 13(6), 1190-1194