2,4-二氯噻吩并[3,2-D]嘧啶的制备与取代反应

2,4-二氯噻吩并[3,2-D]嘧啶是一种嘧啶衍生物，常温常压下为白色至类白色固体粉末，具有显著的碱性，不溶于水但是可溶于醇类有机溶剂。2,4-二氯噻吩并[3,2-D]嘧啶可由1,3-二氢噻吩[3,2-D]嘧啶-2,4-二酮通过氯化反应制备得到，该物质主要用作化学合成原料，有研究报道它可用于嘧啶类生物活性分子的合成。

制备方法

2,4-二氯噻吩并[3,2-D]嘧啶可由其酮类前体物质在三氯氧膦作用下通过氯化反应制备得到。

图1 2,4-二氯噻吩并[3,2-D]嘧啶的制备方法

将450毫克（2.68毫摩尔）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、10毫升三氯氧磷及0.2毫升催化量DMF置于圆底烧瓶中，加热回流（约120℃）反应24小时，通过TLC监测反应完成。蒸馏除去过量三氯氧磷后，将残余物倒入冰水混合物，过滤收集沉淀并重新溶解于10毫升乙酸乙酯。向该乙酸乙酯溶液中加入10毫升1M氢氧化钠溶液，搅拌10分钟，分离有机相，再用盐水（2×5毫升）洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂并将所得的滤液在真空下进行浓缩处理，所得的剩余物即可得到目标产物分子2,4-二氯噻吩并[3,2-D]嘧啶。[1]

芳香亲核取代反应

图2 2,4-二氯噻吩并[3,2-D]嘧啶的芳香亲核取代反应

向含有4-氨基联苯（169 mg, 1.0 mmol, 1当量）的1.5毫升正丁醇溶液的圆底烧瓶中，用注射器加入DIPEA（2当量），室温下搅拌反应混合物5分钟后，缓慢加入2,4-二氯噻吩并[3,2-D]嘧啶（200 mg, 0.98 mmol, 1.1当量），并于110℃下继续搅拌反应24小时，通过TLC监测反应完成。随后减压蒸除溶剂，将残余物溶解于15毫升二氯甲烷中，依次用蒸馏水（2×5毫升）和盐水（2×5毫升）洗涤溶液，经无水硫酸钠干燥后浓缩溶剂，最后通过快速色谱法（环己烷/乙酸乙酯体系）纯化粗产物得到目标产物分子。[2]

参考文献

[1] Gallo, Facundo N. ; et al, Antiviral drug discovery: Pyrimidine entry inhibitors for Zika and dengue viruses, European Journal of Medicinal Chemistry 2024, 272, 116465.

[2] Gallo, Facundo N. ; et al, Antiviral drug discovery: Pyrimidine entry inhibitors for Zika and dengue viruses, European Journal of Medicinal Chemistry 2024, 272, 116465.