艾沙康唑是广谱、水溶性唑类抗真菌药，在美国被指定为合格感染病产品(QIDP)资格。该药拥有用于治疗中至重度肾功能不全患者侵袭性真菌感染的快速审批资格，以及治疗侵袭性曲霉病和接合菌病的孤儿药资格。艾沙康唑中间体8是合成艾沙康唑的重要中间体之一，化学名称为(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-[1H-(1,2,4)-三氮唑-1-基]硫代丁酰胺，为白色至类白色固体。
制备方法
(1)2,5-二氟苯甲酸甲酯(式3)的制备
将2,5-二氟苯甲酸(31.6g,0.2mol)和二氯亚砜(35.7g,0.3mol)溶于500mL甲醇中,加热回流反应至反应结束。冷却,加入冰水,用乙酸乙酯萃取,有机相干燥浓缩得31.2g产物,产率90.7%。
(2)3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-氧代丙腈(式4)的制备
将2,5-二氟苯甲酸甲酯(31.2g,0.18mol)，乙醇钠(14.7g,0.22mol)与丙腈(11.9g,0.22mol)溶于100mL乙醇中,加热反应至结束,将溶剂浓缩剩余20mL,加水,并用乙酸乙酯萃取,有机相干燥,浓缩后得产品24.5g,产率70%。
(3)3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-丁烯腈(式5)的制备
将三苯基甲基溴化磷(55.7g,0.16mol)与NaH(6.4g,60%,0.16mol)溶液150mL THF中,室温下搅拌1h,然后滴加(3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-氧代丙腈(24.5g,0.13mmol)的THF 溶液中,室温下搅拌反应至结束。加水淬灭,过滤,溶液用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得产品22.5g,产率93%。
(4)2-(2-(2,5-二氟苯基)环氧-2-基)丙腈(式6)的制备
将3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-丁烯腈(22.5g,0.12mo1)溶于150mL二氯甲烷中,分批加入m-CPBA(22.8g,0.13mol),室温下搅拌反应至结束。加入亚硫酸钠水溶液,用二氯甲烷萃取,浓缩后的固体在THF中重结晶得产品19.8g,产率79%。
(5)(2S, 3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈(式7)的制备
将2-(2-(2,5-二氟苯基)环氧-2-基)丙腈(19.8g,94.7mmol),1,2,4-三氮唑(9.8g, 142mmol)和氢化钠(5.7g,60%,142mmol)溶于100mL DMF中，加热至50度反应过夜。冷却至室温加水淬灭,用二氯甲烷萃取,干燥浓缩后得3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈24g。
将3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈(24g,86.3mmol)加入到100mL丙酮中,滴加(1R)-樟脑磺酸(17.8g,76.6mmol)的100mL甲醇溶液,加入回流至澄清溶液。缓慢冷却至室温,静止过夜。过滤,固体用少量丙酮洗涤得到(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈-(1R)-樟脑磺酸盐。该固体分散于二氯甲烷和水,混合物用氢氧化钠中和。然后用二氯甲烷萃取,干燥,浓缩至固体。该固体用异丙醇重结晶得(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈8.9g,产率34%。
(6)艾沙康唑中间体8(式8)的制备
将(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氨唑-1-基)丁腈 (8.9g,32mmol)与二硫代磷酸-O,O-二乙酯(7.0g,38mmol)加入到50mL水和50mL异丙醇中,加热回流反应至结束。冷却至室温,过滤,固体用异丙醇洗涤,干燥后得艾沙康唑中间体8产品9.0g,产率95%[1]。
参考文献
[1]山东亨利医药科技有限责任公司. 一种艾沙康唑中间体的制备方法:CN201410741707.8[P]. 2016-07-06.