背景技术
瑞司美替罗(resmetirom，MGL-3196，VIA-3196)，又称瑞美替罗，化学名为2-[3,5-二氯4-[(5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基]-苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈，是美国新泰医药(Madrigal Pharmaceuticals)公司研发的口服选择性甲状腺激素受体激动药。瑞司美替罗片剂于2024年3月经美国FDA批准上市，商品名为Rezdiffra，适应证为F2、F3期肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)。NASH在肥胖人群中患病率较高，NASH患者的肝脏更易向肝纤维化、肝衰竭和肝细胞癌等疾病进展，因此NASH的诊断和治疗已成为代谢领域的研究热点。瑞司美替罗是首个用于NASH治疗的药物，因此研究其工业化合成方法具有重要意义。
有关瑞司美替罗的制备方法，原研公司报道了两条合成路线，其中国际专利WO2007009913公开了一种合成方法，该路线使用了硝酸银，价格昂贵，且多步收率较低，如中间体4水解制备中间体5的过程实际为两步处理，工时较长，工业化成本较高。国际专利WO2014043706公开了另一条合成路线，该路线虽部分步骤收率有提升，但反应步骤较长，造成生产成本较高。且使用了有无水无氧要求的异丙基氯化镁，反应条件苛刻，生产安全风险高。因此，仍需开发一种简单的、具有更高经济效益的、适合工业化生产的方法。
制备方法[1]
一、中间体III的制备
500mL三口瓶中加入15g化合物I,120mL冰乙酸,30mL水,22.86g浓盐酸,搅拌溶清。控温0-10°C,滴加入亚硝酸钠水溶液(NaNO2:3.42g,水:7.5ml)。保温搅拌30min,中控化合物I应完全。0-10°C,加入乙酸钠水溶液(NaOAc:14.79g,水:45mL),加入8.45g化合物I，保温搅拌30min,恢复至室温搅拌2h,过滤干燥得21.6g淡黄色粉末固体中间体III,收率95.8%,HPLC纯度为98.69%。
二、瑞司美替罗的制备
500mL三口瓶中加入10g中间体III,2.46g乙酸钠,50mL N,N-二甲基乙酰胺,110℃搅拌2h,加入100mL冰乙酸,6.14g乙酸酐,120°C继续反应8h。冷却至室温,加入300mL纯化水,搅拌1h,过滤,粗品用异丙醇和水重结晶得到瑞司美替罗7.4g,收率84.8%,HPLC纯度99.7%。MS(ESI)m/z=435.1[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.186~1.203ppm(6H,d)，3.015~3.083ppm(1H,m)，7.442~7.444ppm(1H,d)，7.786ppm(2H,s)，12.249ppm(1H,s)，13.292ppm(1H,s)。
参考文献
[1]四川灵生益制药有限公司. 一种瑞司美替罗的制备方法:CN202510575812.7[P]. 2025-08-08.