阿福拉纳是一种口服活性异恶唑啉类杀虫/杀螨剂，对犬只体内的肩突硬蜱具有显著防治效果，其作用机制是通过作用于昆虫γ-氨基丁酸受体（GABA）和谷氨酸受体，抑制GABA与谷氨酸调控的氯离子内流，最终引起神经元过度兴奋并导致节肢动物死亡。阿福拉纳是由2008年美国杜邦公司成功研发出新型异恶唑类广谱杀虫剂，后经梅里亚公司和勃林格殷格翰公司开发，2017年以商品名尼可信和超可信在欧美和中国上市，阿福拉纳主要用于驱除和预防心丝虫、蛔虫、钩虫、鞭虫、跳蚤、蜱虫等6大类体内外常见寄生虫。
图1 阿福拉纳的性状图
发展历史
阿福拉纳作为异噁唑啉类杀虫剂与杀螨剂，通过作用于配体门控氯离子通道，尤其是抑制由神经递质y-氨基丁酸(GABA)门控的通道，阻断氯离子从突触前膜到突触后膜的传递，导致昆虫神经元活性增加兴奋过度死亡。主要用于驱除和预防心丝虫、蛔虫、钩虫、鞭虫、跳蚤、蜱虫等6大类体内外常见寄生虫。值得注意的是阿福拉纳分子有一个手性中心，有一对对映异构体，临床用药为其消旋体，国外有手性拆分其S型异构体(活性成分)及其晶型的相关专利，因此，该药也属于多晶型药物，在原料药合成及制剂工艺研究中要对药物的晶型及制造过程中的晶型转变进行充分的研究。[1]
药理作用
图2 阿福拉纳的化学结构式
阿福拉纳是一种异恶唑啉类抗寄生虫药，其作用机制为通过作用于配体门控氯离子通道（特别是抑制γ-氨基丁酸门控通道），阻断氯离子在突触间的传递，从而导致神经元过度兴奋、昆虫痉挛死亡；该药物可在8小时内杀灭跳蚤、48小时内清除蜱虫。犬以2.5 mg/kg剂量口服后吸收几乎完全，达峰时间（Tmax）为2–4小时，血浆半衰期约两周（存在品种差异），阿福拉纳在体内代谢为亲水性更强的化合物后，与原形药物共同主要通过胆汁及部分经尿液排出体外。[1]
制备方法
方法一
有研究人员采用1-萘乙酮为起始原料，与3,5-二氯-三氟苯乙酮进行羟醛缩合(Aldol缩合)得到中间体1(收率82.2%)。然后中间体1与羟胺环合反应得到关键中间体2(收率87.5%)关键中间体I再经甲酰化反应，得到关键中间体3(收率88.4%);中间体3与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、氧化剂反应，得到目标产物分子阿福拉纳。
方法二
有研发人员使用1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮和4-乙酰基-1-萘甲腈为起始物料，最后一步中间体的腈基直接在Zn(OTf)2/盐酸羟胺作用下和2-氨基N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺发生缩合反应实现阿福拉纳的制备。[2]
用法用量
以阿福拉纳有效成分计量。犬只内服给药时需根据体重参照相应剂量表，确保给药剂量控制在2.7-7.0 mg/kg范围内；在跳蚤/蜱虫流行地区应于传播高发季节每月投药一次。用于治疗疥螨感染时需每月给药并连续使用2次，后续可根据临床评估和皮肤刮片结果延长疗程；治疗蠕形螨感染则需每月给药直至连续两次（间隔一个月）皮肤刮片检测呈阴性，重症病例可适当延长疗程。所有给药方案均严格按阿福拉纳有效成分标准进行折算。
安全说明
对于孕犬、8周龄以下或体重不足2kg的犬只，需在兽医指导下谨慎使用阿福拉纳。由于跳蚤和蜱虫需在叮咬犬只时才能接触药物成分，故无法完全排除其媒介传播疾病的风险。若犬只拒食，可将药片混入饲料中投喂；取用后剩余片剂应及时放回原包装，接触药物后需彻底洗手，且不得使用过期产品。所有阿福拉纳制剂均应存放于儿童无法触及之处。
参考文献
[1] 宠物体内体外寄生虫的克星—首个犬用口服体内外驱虫药"超可信"登陆中国[J].兽医导刊, 2018, 2:45-46.
[2] 朱灿.阿福拉纳的合成, 中国发明专利, 专利号:CN202110964614.1[P].