氟氧头孢是一种高效、安全的广谱氧头孢烯抗菌药物，具有极佳的抗革兰氏阴性菌活性,对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌感染有良好的疗效,目前临床上被广泛用于治疗呼吸系统感染、腹内感染、生殖泌尿系统感染、皮肤软组织感染等症状，为广大患者所青睐。1-羟乙基-5-巯基-1H-四氮唑是制备氟氧头孢的重要中间体。
制备方法[1]
步骤一：N-(2-羟基乙基)二硫代氨基甲酸甲酯的制备(I)
向三口烧瓶中加入30.54g(0.50mol)乙醇胺、500ml乙醇、30mL水和60.6g(0.60mol)三乙胺,在10~15℃下滴加45.0g(0.591mol)二硫化碳并不断搅拌。滴加完毕，保温反应30min。然后在5~10[1]下,滴加80.0g(0.56mol)碘甲烷。保温反应1h后，反应液减压浓缩,向其中加入350mL水,用40mLX3正己烷萃取,上层有机相弃之，下层水相用磷酸调pH=2.0,用100mLX3乙酸乙酯萃取,分别用20mL碳酸氢钠和20mL氯化钠的饱和液洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤,滤液减压浓缩得淡黄色粘稠油状物I,不经纯化可直接进行下一步反应,收率90%。
步骤二:N-[(2-乙酰基)乙基]二硫代氨基甲酸甲酯的制备(II)
向1L的三口烧瓶中加入150g(0.99mol)I,450mL二氯甲烷和79.0g(1.0mol)吡啶,在5℃下滴加102.0g(1.0mol)醋酐。滴加完毕,升温至20 ~25℃反应3h。用1.0mol/L稀盐酸分次洗涤反应液,收集洗涤液,再用二氯甲烷萃取,合并有机相,分别用50mL碳酸氢钠和50mL氯化钠的饱和液洗涤,浓缩得淡黄粘稠油状物(II),收率95%。
步骤三:1-羟乙基-5-巯基-1H-四氮唑的制备(IV)
向500ml的三口瓶中加入80.0g(0.415mol)II，300mL乙醇和30.1g(0.46mol)叠氨化钠的水溶液100mL,升温回流反应2.0h。反应液减压浓缩后,加入250mL水,用150mLX3乙酸乙酯萃取，上层有机相弃之，下层水相用磷酸调pH=3.0,用50mLX3乙酸乙酯萃取,30mL氯化钠的饱和液洗涤,浓缩得淡黄粘稠油状物II;向淡黄粘稠油状物中加入100mL丙酮和20mL水,用浓盐酸调至pH=2,室温放置2h。减压浓缩，冷却,用150mLX3乙酸乙酯提取,合并有机层，,无水硫酸钠干燥，过滤,浓缩,向残留物中加入100ml乙酸乙酯和200mL正己烷的混合溶剂,析晶,过滤,干燥,得产品1-羟乙基-5-巯基-1H-四氮唑(IV),收率85%。
参考文献
[1]江西金顿生物科技有限公司. 一种1-羟乙基-5-巯基-1H-四氮唑的制备方法:CN201210345892.X[P]. 2013-01-16.