桔霉素是一种常见于食品中的真菌毒素，也是真菌产生的二次代谢产物，会污染长期储存的食物，并引起不同的毒性作用，如肾毒性、肝脏和细胞损伤。桔霉素主要存在于储存的谷物中，但有时也存在于水果和其他植物产品中。
图1 带有桔霉素的水果
发现历史
桔霉素最初于1930年代经H. Raistrick和A.C. Hetherington发现的众多霉菌毒素之一。1941年，H. Raistrick和G. Smith发现橘霉素具有广泛的抗菌活性。这项发现之后，人们对桔霉素的兴趣日益浓厚。然而，1946年，A.M. Ambrose和F. DeEds证明桔霉素对哺乳动物具有毒性。1993年，世界卫生组织国际癌症研究机构开始评估桔霉素素的致癌潜力。近年来，该物质对人类或动物的健康危害已被广泛研究。为确保农业生产力和永续性、动物和公共卫生、动物福利以及环境，欧洲议会和欧洲理事会于2002年5月7日颁布的欧盟指令规定了动物饲料中不良物质的最高含量。虽然已为多种食品和饲料产品设定了各种桔霉素的最高含量，但欧盟内部尚未根据这些法规或其他法规对桔霉素的含量进行监管。联合国粮食及农业组织尚未报告食品和饲料中桔霉素的最高含量。目前发现多种长期应用于工业生产的红曲霉在产生色素和生理活性物质的同时，还能分泌一种真菌毒素-桔霉素。桔霉素主要作用的靶器官是肾脏，它不仅可以致畸，导致肿瘤的发生，而且可以诱发突变。[1]
结构性质
图2 带有桔霉素的化学结构式
桔霉素是一种聚酮类霉菌毒素，由某些真菌作为次级代谢物产生。该物质通常以无序的黄色晶体形态存在，桔霉素是一种平面分子，结构中含有共轭键，并因此具有自发荧光特性。它微溶于冷水，但可溶于极性有机溶剂及氢氧化钠、碳酸钠和醋酸钠的水溶液中。在干燥条件下，桔霉素在温度超过175°C时开始分解；有水存在时，分解温度降至约100°C。已知其分解产物包括苯酚A、桔霉素H1、桔霉素H2以及二聚体桔霉素A。其中桔霉素H1由两个桔霉素分子构成，毒性高于桔霉素本身。桔霉素H2是苯酚A的甲酰化衍生物，毒性较低。苯酚A主要在酸性条件下生成；而二聚体桔霉素A则主要在中性环境中高浓度桔霉素分解时形成。目前，该物质在体内的具体反应途径及其生物转化过程中的中间产物尚不明确。[2-3]
毒性
桔霉素的毒性研究涵盖急性毒性、肾毒性、遗传毒性和致癌性等多个类型。急性毒性方面，其毒性与给药途径和受试对象密切相关。其中口服给药的致死剂量最高，兔子的半数致死剂量（LD50）为134 mg/kg体重。静脉注射毒性最强，兔子的LD50为19 mg/kg体重。腹腔注射兔子的LD50为50 mg/kg体重，而皮下注射豚鼠的LD50为37 mg/kg体重。经嗉囊给药的雏鸭LD50为57 mg/kg体重。在肾毒性和致癌性研究中，一项以雄性大鼠为对象的实验发现，暴露于70 mg/kg体重的桔霉素32周后，大鼠肾脏重量与体重的比率增加；暴露80周后，肝脏重量与体重的比率也出现上升。此外，在暴露于桔霉素40周后，大鼠体内观察到了小腺瘤的形成。遗传毒性方面，体外哺乳动物细胞实验表明，桔霉素未引起DNA单链断裂、氧化性DNA损伤或姊妹染色单体交换，但能诱导小核、非整倍体和染色体畸变。体内研究也发现，桔霉素可导致小鼠骨髓染色体异常和亚二倍体现象。这些结果表明桔霉素具有致突变性。[4]
参考文献
[1] He, Y; Cox, RJ. The molecular steps of citrinin biosynthesis in fungi. Chemical Science. 2016, 7: 2119–2127.
[2] Poupke, R; Luz, Z; Destro, R. Carbon-13 NMR of citrinin in the solid state and solutions. Journal of Physical Chemistry A. 1997,101: 5097–5102.
[3] Clark, BR; Citrinin reisited: from monomers to dimers and beyond. Organic & Biomolecular Chemistry. 2006, 4: 1520–1528.
[4] Arai, M. Tumorigenicity of citrinin in male F344 rats. Cancer Letters. 1983, 17: 281–287.