介绍
GLP-1 receptor agonist 1（Orforglipron，CAS：2212020‑52‑3）是一种胰高血糖素（GLP‑1）受体激动剂，通过模拟人体肠道激素，刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放，从而有效降低血糖水平，同时能够作用于大脑中的受体减少饥饿感、抑制食欲，并且能够延缓食物在消化道中的通过速度及消化吸收能力[1]。它是由日本中外制药公司发现并于2018年授权给国际制药巨头礼来公司开发的新型小分子、非肽类口服GLP-1受体激动剂。
图一 GLP-1 receptor agonist 1
作用机制
GLP-1 receptor agonist 1通过与各亚型特异性结合并激活，调控下游糖脂代谢、炎症反应及血管稳态相关基因的转录表达：激活PPARγ增强胰岛素敏感性，促进葡萄糖摄取与利用；激活PPARα加速甘油三酯分解、调节胆固醇转运；激活PPARδ协同改善能量代谢与抗炎[2]。结合 GLP-1R 螺旋束上部口袋，依赖灵长类特异性 ECD 结构域 Trp33 形成关键相互作用，呈 G 蛋白偏向性激活（不招募 β-arrestin）的部分激动剂特征
图二 GLP-1 receptor agonist 1的药理机制图
药理作用
GLP-1 receptor agonist 1能通过调控糖脂代谢及炎症相关基因表达，显著改善2型糖尿病患者的胰岛素敏感性以稳定血糖，降低甘油三酯水平并优化胆固醇谱，同时发挥抗炎、保护血管内皮功能的作用，在控制代谢紊乱的同时，降低心血管并发症风险[3]。
临床治疗
在为期36周的2期试验中，GLP-1 receptor agonist 1促使患者体重减轻了9.4%至14.7%，远超安慰剂组的2.3%。高达46%至75%的患者实现了10%以上的体重降幅。而在针对2型糖尿病的3期试验（ACHIEVE-1）中，经过40周治疗，奥格列龙显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）1.24至1.48个百分点，效果显著优于安慰剂组（降低0.41%）。
不良反应
GLP-1 receptor agonist 1的不良反应主要为胃肠道反应，如恶心、腹泻、呕吐、食欲减退等，通常为轻度至中度，且多在治疗初期出现，随治疗进展会逐渐减轻。应对建议：1）从小剂量开始服用，逐渐增加至维持剂量；2）在早餐前30分钟空腹服用；3）避免与高脂食物同服；4）如果出现严重或持续的不良反应，应及时就医。此外，极少数患者可能出现低血糖、头痛、疲劳等，如出现相关症状，需及时咨询医生调整用药方案。
参考文献
[1]南昌大学.奥格列龙原料中间体及合成方法与奥格列龙原料合成方法:202510822404.7[P].2025-08-15.
[2]中外制药株式会社.具有GLP-1受体激动剂作用的吡唑并吡啶衍生物:201780059135.7[P].2019-05-21.
[3]Ye X ,Shuo L ,Yan L , et al.Affinity selection of double-click triazole libraries for rapid discovery of allosteric modulators for GLP-1 receptor.[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2023,120(11):e2220767120-e2220767120.DOI:10.1073/PNAS.2220767120.