N-亚硝基-阿替洛尔是药物分子阿替洛尔结构中氮原子被亚硝基化的一种杂质， 该物质可由阿替洛尔通过亚硝基化反应制备得到。N-亚硝基-阿替洛尔在药物分子阿替洛尔的工业生产领域中可用作杂质对照物，阿替洛尔是一种适用于各种原因所致的中、轻度高血压病选择性β1肾上腺素受体阻滞药。
图1 N-亚硝基-阿替洛尔的化学结构式
检测方法
有研究人员建立了一种测定β受体拮抗剂中N-亚硝基类杂质的方法，并以此评估了普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔、比索洛尔的原料药及制剂中相关杂质的含量，同时明确了各杂质的关注阈值。该方法采用超高效液相色谱-四极杆/静电场轨道阱高分辨质谱技术。色谱条件为：ACE Excel 3 C18-AR色谱柱，以含0.01 mol/L乙酸铵的0.2%甲酸溶液-甲醇为流动相进行梯度洗脱，流速0.60 mL/min，柱温40℃，进样量5μL；质谱条件为：可加热电喷雾离子源，正离子扫描模式，采用全扫描-选择离子监测。应用该方法对10家企业生产的15批样品进行检测，并借助Discovery Studio软件对杂质进行毒性预测与关注阈值估算。结果显示，五种N-亚硝基类杂质的线性关系良好（r>0.999），定量限与检测限均处于较低水平。在15批样品中，除1批外，其余均检出不同含量的N-亚硝基普萘洛尔、N-亚硝基美托洛尔、N-亚硝基艾司洛尔及N-亚硝基比索洛尔。N-亚硝基-阿替洛尔在部分批次中被检出，其含量为1.33 ng/mg。毒性预测表明，N-亚硝基-阿替洛尔与其他四种杂质均具有不同程度的生殖毒性、致突变性与致癌性，其关注阈值经估算为4.3 ng/mg。结论认为，所建立的方法简便、灵敏、专属性强，所确定的关注阈值清晰可靠，可用于多种β受体拮抗剂中N-亚硝基类杂质的质量控制。其中，N-亚硝基-阿替洛尔作为重点监控杂质之一，其含量与安全性值得持续关注。[1]
参考文献
[1] 田珩,杨仪雪,戴聪,等.5种β受体拮抗剂类药物中的N-亚硝基类杂质的含量研究[J].中国药房, 2024, 35:936-941.