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醋酸乌利司他中间体的制备方法

发布日期:2019/6/5 14:43:13

背景及概述[1]

醋酸乌利司他是由HRA制药公司开发的选择性的黄体酮受体调节剂(SPRM),用于无保护性交或避孕失败后5天内(120小时)的紧急避孕。避孕机理是阻止孕酮与其受体结合,由此抑制孕酮激励的正常基因转录,使之不能合成妊娠开始和维持所需的蛋白,从而达到避孕的效果。3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯是合成醋酸乌利司他的关键醋酸乌利司他中间体,目前其主要合成方法有:

1)以三缩酮为起始原料,经过4步反应得到VII化合物,总收率为55%。此路线在第1步使用了剧毒试剂丙酮氰醇,丙酮氰醇对生产人员的职业健康和环境都有很大的危害,而且该步骤的反应温度为-70℃,需要深冷设备。在第3步反应中使用到了危险试剂锂砂,锂砂极易发生爆炸。因此,此方法不适合工业化生产。

2)同样采用三缩酮为起始原料,经过5步反应得到式VII化合物,总收率为46%。工艺路线如路线二所示。该方法避免了使用丙酮氰醇,但是每步反应的副反应多,且产物不容易纯化,所得产物的纯度低。因此,本领域仍然需要研发一种生产成本低、条件温和、操作简便,安全有效且适合工业化的制备3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯(醋酸乌利司他中间体)的方法。

制备[1]

步骤1:3,3-(2-甲基亚乙二氧基)-雌甾-5(10),9(11)-二烯-17-酮(I-1)的制备

反应瓶中加入雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮(100.0g,0.37mol),乙二醇二甲醚1l,1,2-丙二醇(30.0ml,0.41mol),1N氯化氢的二氧六环溶液(11.0ml),-20℃下反应4小时。加入三乙胺(200ml)终止反应,浓缩除去溶剂。将残留物溶解于乙酸乙酯,加入水进行萃取,分层,将有机相浓缩至干。残留物用异丙醚析晶,过滤,收集固体并干燥,得到标题化合物(89.0g)。

MS(m/z):328.20;1H-NMR(DMSO):δ1.30(3H,18-CH3),3.73-4.07(6H,-O-CH(CH3)CH2O-),5.50(1H,H-11);13C-NMR:145.4(C-5),136.8(C-9),132.8(C-10),124.1(C-11),118.0(C-3),81.5(C-17),71.5(-O-CH2-),75.2(-O-CH-)。

步骤2:3,3-(2-甲基亚乙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10),9(11)-二烯(II-1)的制备

反应瓶中加入四氢呋喃(700ml),叔丁醇钾(35.0g,0.31mol),降温至-2-2℃,通乙炔气体15分钟。加入I-1(70.0g,0.21mol),继续通乙炔1小时。反应完全,缓慢滴入25%氯化铵水溶液(550ml),控制温度不超过25℃,加入乙酸乙酯(300ml)进行萃取,分层,有机层减压浓缩至干,得到标题化合物。

MS(m/z):354.22;1H-NMR(DMSO):δ1.04(3H,18-CH3),3.52(H,20-C≡CH),3.73-4.07(6H,-O-CH(CH3)CH2O-),5.50(1H,H-11);13C-NMR:145.4(C-5),136.8(C-9),132.8(C-10),124.1(C-11),118.0(C-3),87.6(C-19),81.5(C-17),74.0(C-20),71.5(-O-CH2-),75.2(-O-CH-)。

步骤3:3,3-(2-甲基亚乙二氧基)-21-(苯基亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10),9(11),17(20),20-四烯(III-1)的制备

反应瓶中加入上述得到的II-1,二氯甲烷(500ml),15-20℃下搅拌10分钟。混合物溶清后加入三乙胺(93.5ml,0.92mol),冰乙酸(14.5ml,0.24mol),然后冷却至-5--10℃,滴加苯基次磺酰氯(47.0ml,0.49mol)的二氯甲烷(150ml)溶液。保温反应5小时,向反应液中滴入甲醇的水溶液,控制温度不超过5℃。然后滴加入25%氯化铵水溶液(750ml),搅拌15分钟。分层,有机相浓缩至干,残留物用甲基叔丁基醚重结晶,过滤收集固体,得到标题化合物(72.9g)。

MS(m/z):462.22;1H-NMR(DMSO):δ1.23(3H,18-CH3),3.73-4.07(6H,-O-CH(CH3)CH2O-),5.50(1H,H-11),4.8(1H,20-=CH-S-),7.56-7.71(5H,PhH);13C-NMR:204.6(=C=),145.1(C-5),136.8(C-9),132.8(C-10),124.1(C-11),118.0(C-3),87.6(C-19),81.5(C-17),74.0(C-20),71.5(-O-CH2-),75.2(-O-CH-)。

步骤4:3,3-(2-甲基亚乙二氧基)-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-20三烯(IV-1)的制备

反应瓶中加入甲醇(500ml),甲醇钠(1.5g),20-30℃搅拌30分钟。加入III-1(50.0g,0.11mol),升温至50-55℃反应6小时。加入亚磷酸三甲酯(10.0ml),升温至55-60℃反应3.5小时。反应完毕,反应液冷至15-20℃后,向反应液中缓慢滴加纯化水(400ml),滴加时间约1小时。滴加完毕,在室温下搅拌1.5小时。然后过滤,滤饼用水100ml分2次淋洗,40-45℃下真空干燥12小时,得到黄色固体(IV-1,40.1g)。

MS(m/z):386.25;1H-NMR(DMSO):δ1.04(3H,18-CH3),3.73-4.07(6H,-O-CH(CH3)CH2O-),5.50(1H,H-11),4.03-4.06(2H,20-=CH2),3.51(3H,-O-CH3);13C-NMR:170.0(C-19),145.4(C-5),136.8(C-9),132.8(C-10),124.1(C-11),118.0(C-3),93.2(C-17),74.0(C-20),71.5(-O-CH2-),75.2(-O-CH-),17.3(C-18)。

步骤5:3,3-(2-甲基亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)二烯(V-1)的制备

反应瓶中加入IV-1(20.0g,0.052mol),甲醇(200ml),搅拌下加入1N盐酸(60ml),于13-17℃反应1小时。向反应液中滴加纯化水(250ml),滴加时间约1小时,升温至室温,搅拌1小时。过滤,滤饼用水洗至中性,得到黄色粉末(V-1,18.6g)。

MS(m/z):372.50;1H-NMR(DMSO):δ1.04(3H,18-CH3),3.73-4.07(6H,-O-CH(CH3)CH2O-),5.50(1H,H-11),2.13(3H,20-C=OCH3),3.65(H,17-OH);13C-NMR:210.1(C-19),118.0(C-3),145.4(C-5),136.8(C-9),132.8(C-10),124.1(C-11),96.9(C-17),27.3(C-20),71.5(-O-CH2-),75.2(-O-CH-),16.4(C-18)。

步骤6:17α-羟基-19-去甲孕甾-4(5),9(10)二烯-3,20-二酮(VI)的制备

反应瓶中加入V-1(10.0g,0.027mol),甲醇(100ml),搅拌下加入6N盐酸(10ml),于10-15℃反应1小时。向反应液中滴加纯化水(120ml),滴加时间约1小时。继续搅拌1小时。过滤,滤饼用水洗至中性,得到浅黄色粉末(VI,7.8g),HPLC分析纯度为96.0%,其中,式VIII化合物含量为1.5%。

MS(m/z):314.19;1H-NMR(DMSO):δ1.04(3H,18-CH3),5.50(1H,H-11),2.13(3H,20-C=OCH3),3.65(H,17-OH),2.49(2H,1-CH2);13C-NMR:210.1(C-19),210.0(C-3),141.3(C-5),136.8(C-9),131.0(C-10),124.1(C-11),96.9(C-17),27.3(C-20),20.0(C-1),16.4(C-18)。

步骤7:3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯((醋酸乌利司他中间体)的制备

反应瓶中加入VI(7.0g,0.022mol),二氯甲烷(80ml),乙二醇(5.0ml),原甲酸三甲酯(1.0ml),对甲苯磺酸(1.0g),于15-20℃反应4小时。反应完毕,向反应液中滴入饱和碳酸氢钠溶液,搅拌30分钟。分层,将有机层浓缩至干,残留物用甲醇析晶,过滤收集固体,得到浅黄色固体。将粗品用甲基叔丁基醚重结晶,得到白色固体(VII,6.3g),HPLC分析纯度为99.0%。

MS(m/z):402.24,1H-NMR(CDCl3):δ0.80(s,18-CH3),1.38(s,21-CH3),4.0(m,3.20-缩醛),5.60(br.s,C-11H)。

主要参考资料

[1] CN201210461565.0醋酸乌利司他中间体及其制备方法

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