1H-吲唑-3-羧酸甲酯是一种重要的吲唑类有机化合物，作为医药和有机合成领域的关键中间体，可用于合成多种功能分子与药物活性成分。
制备方法
称取33.0mg(0.2mmol)2‑(2‑氨基苯基)乙酸甲酯，溶于2mL的乙腈(分析纯)中，于室温20℃‑25℃下置于10mL的反应釜中搅拌，然后加入23uL(0.4mmol,2.0equiv)冰醋酸，两分钟后加入36uL(0.3mmol,1.5equiv)亚硝酸叔丁酯。反应过程中，溶液首先变为淡黄色，之后有橙色固体析出，当橙色固体消失且溶液变为橙色澄清溶液时，反应完成，反应时间为0.5小时。反应结束后加入10.0mL水和10.0mL乙酸乙酯进行萃取，有机相分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物1H-吲唑-3-羧酸甲酯，再用体积比乙酸乙酯:石油醚＝1:2的洗涤液进行柱层析纯化可得纯净产物1H-吲唑-3-羧酸甲酯，产率为96％[1]。
有机反应
1、1-异丙基-1H-吲唑-3-基羧酸甲酯的制备：在0°C下在30分钟内向搅拌中的1H-吲唑-3-羧酸甲酯(80.0克,0.454mmol)的无水二甲基甲酰胺(500mL)溶液中分批添加氢化钠(矿物油中60%，23.7克，0.592mmol)。使反应混合物逐渐升温至室温并且搅拌45分钟，之后再次冷却至0℃。向反应中添加碘代异丙烷(55mL,0.545mmol)并且在室温下搅拌4小时。将反应混合物倾倒进碎冰中,搅拌10分钟并且用乙酸乙酯萃取(2X250mL)。将合并的有机层用水(2X500mL)、盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂,得到粗制品,将其通过硅胶柱纯化以得到1-异丙基-1H-吲唑-3-基羧酸甲酯(40.0克)，产率:40%[2]。
2、1‑(4‑氯苄基)‑1H‑吲唑‑3‑甲酸甲酯(INT‑11A)的合成：在室温和氮气下，将1‑(溴甲基)‑4‑氯‑苯(1.40g，1.2Eq，6.81mmol)添加到1H-吲唑-3-羧酸甲酯(1.00g，1Eq，5.68mmol)和Cs2CO3(3.70g，2Eq，11.4mmol)在DMF(6mL)中的混合物中。将混合物在80℃下加热18小时。将反应混合物在80℃下加热18小时后，将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(100mL)和水(100mL)稀释。将水相用EtOAc(3×75mL)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(0→75％EtOAc和己烷)纯化粗残余物，得到1.06g(62％收率)1‑(4‑氯苄基)‑1H‑吲唑‑3‑甲酸甲酯 (INT‑11A)，为白色固体[3]。
参考文献
[1] 兰州交通大学. 1H-吲唑-3-羧酸衍生物及格拉斯琼和氯尼达明的制备方法:CN202110130460.6[P]. 2021-05-11.
[2] 苏文生命科学有限公司. 作为5-HT4受体配体的杂芳基化合物:CN201280009072.1[P]. 2013-10-30.
[3] 伊赛恩特制药公司. MAS相关G蛋白受体X4的调节剂及相关产物和方法:CN202180077197.7[P]. 2023-07-14.