简介
三(N,N-四亚甲基)磷酰胺（TPPA）为无色至浅黄色黏稠液体，具强极性和微弱胺味，能与THF、乙醚、二氯甲烷等常规无水溶剂任意混溶，遇水分解。其分子内四个五元环赋予高度空间位阻与优异配位能力，显著增强有机锂试剂的碱性和亲核活性，广泛作为低温有机合成中高效、温和的配位添加剂。
三(N,N-四亚甲基)磷酰胺的性状
合成
方法一：将48.0 mL（70.9 g, 515mmol, 1.00eq.）溶于250 mL干乙二氧乙烷的POCl3加入1000 mL三颈圆烧瓶中，该烧瓶配有300 mL滴入漏斗和连接到气泡计数器（含有1M水溶液NaOH）的回流冷凝器。将磁力搅拌后的溶液在一个良好的槽中冷却，同时通过滴液漏斗缓慢加入250 mL（213g, 2.99mol, 5.81eq.）吡咯烷，时间为2h。注：加入后立即形成白色沉淀盐酸吡咯烷。由于反应是等热的，所以要小心控制滴速。完全加入后，让搅拌过的悬浮液加热到室温过夜。用过滤把白色沉淀物分离出来。用干燥的Et2O洗涤，并在减压下浓缩组合有机溶液浓缩得到标题化合物三(N,N-四亚甲基)磷酰胺[1]。
方法二：将对苯膦酸二乙基（5.500 g）与磁性搅拌棒一起放入圆底烧瓶中。在烧瓶中加入10wt % NaOH（50ml，水溶液）。将得到的双相体系在回流条件下保持2小时，最终得到均匀的溶液。将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中加入CHCl 3（30ml）。搅拌双相系统，使相混合（约400转/分）。加入浓盐酸（35%，水溶液）调节pH值至pH=1。将溶液转移到分离漏斗中。把阶段分开。用CHCl3 （2 × 30 mL）萃取水相。在无水Na2SO4上干燥组合有机相（15分钟）。过滤组合有机相。在减压下浓缩结合的有机相。在12小时内将产品放入冰箱结晶得到标题化合物三(N,N-四亚甲基)磷酰胺[2]。
用途
三(N,N-四亚甲基)磷酰胺用作低温锂化反应的极性配位添加剂，以提高t-BuLi对叔丁基3,4-二氢喹啉-1-羧酸酯α-金属化的效率并稳定后续亲核取代过程。例如：在-78 °C氩气保护下，依次将叔丁基3,4-二氢喹啉-1-羧酸酯与三(N,N-四亚甲基)磷酰胺溶于干燥THF，滴加t-BuLi生成α-锂盐，随后与4-(3-溴丁基)啉亲核取代，升温淬灭、萃取、干燥、柱层析，得烷基化产物[3]。
参考文献
[1] Enantioselective Total Synthesis and Structural Revision of Dysiherbol A By: Baars, Julian; et al. Angewandte Chemie, International Edition (2021), 60(27), 14915-14920.
[2] Investigation of Reactive Intermediates and Reaction Pathways in the Coupling Agent Mediated Phosphonamidation Reaction By: Fredriksen, Kim Alex; et al. European Journal of Organic Chemistry (2016), 2016(3), 474-482.
[3] Development of a highly selective synthesis of 4-substituted tetrahydroquinolines: substrate scope and mechanistic study By: Pina, Jeanette; et al. ChemRxiv (2024), 1-16.