右美托咪定是一种新型高选择性α2受体激动剂,由于其独特的药理学特点而广泛运用于重症监护室(ICU)及临床麻醉。右美托咪定具有镇静抗焦虑的作用，此外还有镇痛，抗交感抑制围术期的应激反应，减少麻醉药物的用量，维持血流动力学的平稳的功效。1999年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准右美托咪定应用于成人ICU短时间(小于24 h)的镇静与镇痛。
图1 右美托咪定的铁死亡机制
药效活性
图2 右美托咪定的凋亡内外途径机制图
盐酸右美托咪定（右美托咪定）是一种G蛋白偶联的α₂受体激动剂。人体内的α₂肾上腺素受体主要包括α₂A、α₂B和α₂C三种亚型，广泛分布于中枢神经系统、外周神经系统、自主神经节以及血管、肝脏、肾脏、胰腺、血小板等多个器官组织中。相较于可乐定，右美托咪定对α₂A及α₂C亚型具有更高选择性。其中，α₂A亚型主要介导其镇静与镇痛作用，该亚型在脑干蓝斑核中富集，通过G蛋白偶联机制抑制腺苷酸环化酶活性，减少环磷酸腺苷（cAMP）生成；同时激活神经细胞钾离子通道并抑制电压门控钙离子通道，引起细胞膜超极化，从而降低神经兴奋性，产生镇静及抗交感效应。在镇痛方面，右美托咪定通过作用于脊髓后角突触前及中间神经元突触后膜的α₂受体，促使细胞超极化以阻断疼痛信号向大脑传递；在脑干蓝斑通过α₂受体终止疼痛信号传导；通过抑制下行延髓-脊髓去甲肾上腺素能通路中突触前膜P物质及其他伤害性肽类的释放；并可直接阻滞外周神经C纤维与Aδ纤维，多途径发挥镇痛作用。需注意的是，大剂量右美托咪定可激活血管平滑肌上的α₂B亚型，引起血管收缩并导致高血压。而α₂C亚型主要参与多巴胺神经递质调控，其激活可能引起体温下降及一系列行为反应。[1]
临床疗效
右美托咪定对心血管系统的影响具有剂量与输注速度依赖性，其调节血压呈双相作用：高剂量可激活血管平滑肌α₂B受体引发血管收缩，导致高血压及反射性心率下降，该效应在年轻健康人群中尤为明显；低剂量缓慢输注则通过突触前α₂受体抑制去甲肾上腺素释放，降低交感神经活性并增强迷走张力，使血压与心率平缓下降，因此在持续输注时可维持血流动力学稳定，但需注意低血容量或心脏传导阻滞患者可能因此出现临床风险。此外，围术期应用右美托咪定具有心肌保护作用，能通过调节跨壁血流分布促进心外膜血流向缺血心内膜转移，同时降低心率以保障冠状动脉灌注，从而预防心内膜缺血；在离体大鼠心肌缺血模型中，缺血前给予右美托咪定可缩小心肌梗死范围并改善冠脉血流量恢复。在中枢神经系统方面，与传统作用于γ-GABA受体的镇静药（如丙泊酚、苯二氮卓类）不同，右美托咪定能诱导接近生理的非动眼睡眠状态，且易于唤醒。右美托咪定在多种脑缺血动物模型中均表现出神经保护作用，除α₂受体介导的机制外，还可能通过脑干与海马区域的Ⅱ-咪唑啉受体独立发挥效应。该药物能降低脑血流量与氧代谢率，轻度降低颅内压，并通过抑制外周及中枢儿茶酚胺释放减少兴奋性毒性，提高缺血脑区灌注；同时降低脑内谷氨酰胺水平，减轻细胞损伤及蛛网膜下腔出血风险。对于呼吸系统，右美托咪定即使在大剂量使用时亦不显著抑制呼吸功能，仅可能引起轻度高碳酸血症；研究显示，即使静脉注射剂量超过推荐最高剂量10–15倍，患者仍能维持正常动脉血氧饱和度与二氧化碳分压，未见呼吸抑制。在内分泌与泌尿系统，右美托咪定通过激活外周α₂受体抑制儿茶酚胺释放，进而抑制促肾上腺皮质激素（ACTH）与皮质醇分泌，但其对ACTH的抑制强度仅为依托咪酯的1/100。该药物还可作用于胰岛细胞抑制胰岛素释放，导致临床高血糖。动物实验与临床观察均证实右美托咪定具有利尿作用，其机制包括抑制肾脏交感传出神经、减弱抗利尿激素释放及其肾小管作用，并促进心房钠尿肽释放，从而增加尿钠排泄。[1]
临床应用
右美托咪定具有独特的线性药代动力学特征及较短的半衰期，其通过模拟自然睡眠的觉醒机制维持患者的镇静状态，并保持随时可唤醒的特点。该药物的输注时间已从最初规定的小于24小时延长至24小时以上。在术前用药中，右美托咪定能有效缓解麻醉前有创操作引起的焦虑，并抑制气管插管及手术应激导致的血流动力学波动，使术中氧耗降低约8%、术后氧耗降低约17%。在神经外科手术中，右美托咪定通过维持稳定的脑血流动力学、抑制气管插管引起的颅内压升高，为患者提供舒适镇静，同时因其易于唤醒的特性，便于术中实施神经认知及运动功能检查。[1]
不良反应
右美托咪定的常见副作用包括低血压、心动过缓、口干、恶心、肺水肿及肺不张等。长期使用该药物可能导致受体上调，进而引发精神紧张、躁动、头痛甚至高血压危象。此外，α₂B受体基因多态性与急性心肌梗死及心脏骤停的风险相关；在特定遗传易感个体中，右美托咪定通过激活α₂受体可增强冠状动脉收缩，从而诱发冠脉缺血并抑制心肌功能。基于上述风险，右美托咪定在心脏病或伴有心脏并发症的患者中需谨慎使用，尤其不推荐用于存在心脏传导阻滞或心室功能不全的患者。[1]
参考文献
[1] 徐斐,敖虎山.盐酸右美托咪定的临床应用[J].中国循环杂志, 2015, 30:3.