介绍
3,4-二氟溴苄（3,4-Difluorobenzyl bromide，又名α-溴-3,4-二氟甲苯）具有良好的亲核取代活性与二氟芳环片段，被广泛用于胺、醇/酚、硫醇等亲核底物的N-烷基化与O-烷基化反应，用于构建一系列含氟中间体。氟芳环改变电子效应与疏水性，从而影响受体结合、代谢稳定性与膜通透等性质。在相对温和条件下把3,4-二氟苄基快速连接到含N/O/S亲核位点的骨架上。其腐蚀/刺激等安全风险不可忽视，应在完善的通风、防护与规范SOP下使用。
图一 3,4-二氟溴苄
含氟化合物的合成应用
N-烷基化
将哌嗪、哌啶、咪唑、苯并咪唑等含氮亲核体进行碱处理后，与3,4-二氟溴苄反应可得到相应的N-苄基化产物。这类反应常在极性非质子溶剂如DMF、DMAc等中进行，并配合碳酸盐或有机碱以促进去质子化和捕获生成的HBr。以3,4-二氟苄基溴与哌嗪反应得到1-(3,4-二氟苄基)-取代苯并咪唑-哌嗪[1]。
O-烷基化
在碳酸钾等碱存在下，醇/酚易形成烷氧负离子，3,4-二氟溴苄与苄基溴发生SN2生成苄基醚。用不同的苄基溴构建一系列芳基/杂芳基取代的苄基醚。
S-烷基化
硫醇盐通常亲核性更强，因而3,4-二氟溴苄与苄基溴反应往往更快。S-烷基化在含硫药物/配体片段修饰中亦常见，可用来引入二氟苄基以调节疏水性与代谢稳定性。
图二 3,4-二氟溴苄的S-烷基化反应
此外，3,4-二氟溴苄经常被用于构建离子通道、受体或酶靶点相关的候选分子，例如TRPM8拮抗剂的合成[2]。
反应机制
从反应机制的角度来讲，苄位溴代物3,4-二氟溴苄相较于芳基卤化物更容易发生SN2取代：苄位碳在过渡态中可获得芳环的共振/诱导稳定作用，因而对胺、醇盐、硫醇盐等亲核试剂的烷基化相对容易。与此同时，3,4-位两个氟原子带来较强-I效应，使芳环更吸电子，在一定程度上影响苄位正电性与反应速率[3]。
参考文献
[1] Matthews JM, et al. The design and synthesis of novel, phosphonate-containing transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8) antagonists[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22(8): 2922-2926.
[2] TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED. 1-SUBSTITUTED 1,2,3,4-TETRAHYDRO-1,7-NAPHTHYRIDIN-8-AMINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS EP4 RECEPTOR ANTAGONISTS:JP2016072244W[P]. 2017-01-26.
[3] SCHERING CORPORATION, CHACKALAMANNIL, SAMUEL, CHELLIAH, MARIAPPAN, V., et al. CANNIBINOID RECEPTOR MODULATORS:US2007001024W[P]. 2007-11-08.