1-甲基-4-亚硝基哌嗪是甲基哌嗪的亚硝基化衍生物，常温常压下为浅黄色固体粉末，具有显著的碱性和特殊的生理毒性，它不溶于水并且微溶于氯仿和乙酸乙酯。1-甲基-4-亚硝基哌嗪可由亚硝酸钠和甲基哌嗪盐酸盐通过亚硝基化反应制备得到，该物质主要用作医药生产中的杂质对照物，在药物纯度分析和控制领域中有一定的应用。
图1 1-甲基-4-亚硝基哌嗪的性状图
制备方法
图2 1-甲基-4-亚硝基哌嗪的制备方法
在0°C条件下，向充分搅拌的甲基哌嗪衍生物（0.10 mol）四氢呋喃（100 mL）溶液中缓慢滴加3M盐酸（60 mL），随后在保持0°C的条件下向混合液中缓慢滴加亚硝酸钠（16.5 g，0.24 mol）水溶液（33 mL）。将所得混合物加热至25°C反应3-5小时后，倒入水（80 mL）中，用二氯甲烷（100 mL × 3次）萃取混合液。合并有机层并用饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥后过滤。将滤液在减压条件下浓缩，即得产物1-甲基-4-亚硝基哌嗪。[1]
药物杂质分析
2020年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了关于利福平中1-甲基-4-亚硝基哌嗪污染物的相关信息。1-甲基-4-亚硝基哌嗪是合成两种原料——1-甲基哌嗪和1-氨基-4-甲基哌嗪——的中间体，这两种原料被用于药物合成。在合成1-氨基-4-甲基哌嗪的过程中，1-甲基-4-亚硝基哌嗪可通过锌粉在乙酸中还原，或采用钯催化剂进行氢化还原。此外，1-氨基-4-甲基哌嗪是合成利福平的起始原料之一，该胺类化合物可能是药物最终产品中出现MNP的来源。有研究指出，1-甲基-4-亚硝基哌嗪也可能源于样品在高温下的分解。研究揭示了1-甲基-4-亚硝基哌嗪的不同水平及来源：既可能作为合成路径中的杂质，也可能是利福平的降解产物。含利福平的医药产品中MNP的形成被发现与时间、温度及降解环境（0.1 M HCl、3% H₂O₂）相关。研究进一步开展了可能解释该杂质来源的附加降解实验，并对该杂质形成的机制进行了探讨。重点指出，由于1-氨基-4-甲基哌嗪可能被氧化生成1-甲基-4-亚硝基哌嗪，其含量应被严格控制并尽可能降低。更为严重的机制似乎是利福平的直接氧化及其降解转化为1-甲基-4-亚硝基哌嗪。[2]
参考文献
[1] Wu, Yachuang; et al, Synthesis and antibacterial activity evaluation of novel biaryloxazolidinone analogues containing a hydrazone moiety as promising antibacterial agents, European Journal of Medicinal Chemistry 2018, 158, 247-258.
[2] Witkowska A B, Wo?czyńska A, Lis-Cieplak A, et al. Development and validation of LC-MS/MS method for the determination of 1-methyl-4-nitrosopiperazine (MNP) in multicomponent products with rifampicin—analytical challenges and degradation studies[J]. Molecules, 2023, 28: 7405.