介绍
1-氯甲酰基-4-哌啶基哌啶盐酸盐，别名4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐，可通过双(三氯甲基)碳酸酯替代剧毒试剂合成且收率纯度较高，是抗肿瘤药物盐酸伊立替康合成的关键医药中间体。
图一 1-氯甲酰基-4-哌啶基哌啶盐酸盐
合成
现有合成的不足
现有技术1-氯甲酰基4哌啶基哌啶盐酸盐的化学合成方法是以光气或双光气为氯化试剂，如JP2002371061提出的4-哌啶基哌啶与光气在四氢呋南中5℃下反应1小时，然后悬浮于正己烷中用K2C03处理得70%的1-氯甲酰基-4-哌啶基哌啶；或以三甲基氯硅烷为催化剂，采用二氧化碳、氯化亚砜、光气等反应制备1-氯甲酰基4-哌啶基哌啶盐酸盐，如JP10287650提出将4-哌啶基哌啶与三烷基氯硅烷反应制得的烷基硅烷化产物与二氧化碳反应，制得的中间体再与SOC2,PCl3,PCl5,(COCI)2或POC3反应后，用强碱处理制得1-氯甲酰基-4-哌啶基哌啶。此外，也有报道以双（三氯甲基)碳酸酯为氯化试剂，但制备过程中需要加入催化剂。
光气作为传统的氯化试剂广泛应用于有机合成中，但同时光气为一种剧毒性气体，使用过程中安全性差，对设备要求严格，给产品后处理带来一定的难度，生产成本较高，三废大。在工业中已经逐渐停止使用该方法生产1-氯甲酰基-4-哌啶基哌啶盐酸盐。此外，三氯化磷或氯化亚砜等同样均为传统氯化试剂，广泛应用于有机合成中，但三氯化磷或氯化亚砜等均为腐蚀性物品，应用于生产中设备腐蚀严重，污染大，三废治理难度大。
新合成方法
投料比4-哌啶基哌啶：双（三氯甲基)碳酸酯为1：0.40（摩尔比)，四氢呋喃作为有机溶剂，其用量为4-哌啶基哌啶质量的8倍。在装有机械搅拌，回流冷凝管，温度计和恒压滴定漏斗的四口烧瓶中，加入双（三氯甲基）碳酸酯(5.9g,20mmol)和四氢呋喃(50L),开启机械搅拌至溶解澄清。10℃左右缓慢滴加4一哌啶基哌啶(8.4g,50mmol)在四氢呋喃（17mL)中的溶液，保温搅拌0.5h,油浴加热至回流温度，回流时间为2h。反应毕，冷却至室温，过滤，回收少量滤饼，将滤液浓缩，加入洗涤溶剂环己烷，其体积用量(L)为粗品质量(g)的5倍，有白色固体析出，过滤，干燥，得白色固体，为1-氯甲酰基-4-哌啶基哌啶盐酸盐成品，称重10.7g，收率80.3%，纯度99.2%[1]。
图二 1-氯甲酰基-4-哌啶基哌啶盐酸盐的合成
参考文献
[1]浙江工业大学,浙江利民化工有限公司.1－氯甲酰基－4－哌啶基哌啶盐酸盐的化学合成方法:200610155214.1[P].2009-06-03.