背景及概述
琥珀酸拉斯米迪坦，化学名称2,4,6-三氟-N-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]-2-吡啶基]苯甲酰胺琥珀酸盐，是一种新型的、作用于中枢神经系统的5-HT(1F) receptor激动剂，Ki值为2.21 nM，无收缩血管活性。以下是关于琥珀酸拉斯米迪坦的详细介绍。
性质及应用
琥珀酸拉斯米迪坦是一种白色到黄色的结晶性固体，在水中溶解度较好。它是一种酸性物质，可以生成蓝色的溶液。部分琥珀酸拉斯米迪坦的盐类在常温下也是稳定的。它可以通过抑制细菌产生的菌酸酶来抑制细菌的生长。
制法
琥珀酸拉斯米迪坦通常通过化学合成的方法得到。具体制备过程中，常用琥珀酸和适当的原料进行反应得到[1]。
图1 琥珀酸拉斯米迪坦的合成反应式
将2,4,6-三氟-N-(6-(1-甲基哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱的乙醇溶液(1.00wt校正后，约4.5体积，183g)通过在线过滤器加入清洁的反应釜中，随后用乙醇(0.5体积，0.4wt，91mL)冲洗管线。在第二个容器中加入丁二酸(0.16wt，0.53当量，29.3g)，随后加入乙醇(3.0体积，2.4wt，550mL)，在氮气保护下于20至25°C搅拌40至50分钟，目视检查确认溶解。在氮气保护下将步骤1反应釜中的物料加热至75至80°C。将通过在线过滤器的丁二酸乙醇溶液加入反应釜中，保持温度75至80°C，随后用乙醇(1.0体积，0.8wt，183mL)冲洗管线。冷却至60至63°C，目视检查反应釜中是否有结晶，记录结晶温度，然后在60至63°C下搅拌50至60分钟。在40至60分钟内(约1°C/分钟)将反应釜内物料冷却至20至25°C，并在20至25°C下搅拌4至6小时。通过46微米滤布离心分离固体。用澄清的乙醇(1.0体积，0.8wt，183mL)洗涤收集到的固体。在真空下，最高45°C干燥，直至通过¹HNMR分析确认干燥(合格标准：乙醇含量<0.3%w/w)。预期收率：相对于2,4,6-三氟-N-(6-(1-甲基哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐的投料量，理论收率70至75%，重量收率74至79%w/w。实际分离收率：获得182g琥珀酸拉斯米迪坦(理论收率85%，重量收率90%w/w)。
参考文献
[1]Current Patent Assignee: COLUCID PHARMACEUTICALS - WO2011/123654, 2011, A1.Location in patent: Page/Page column 27-29.